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La investigación muestra cómo los cilios y el exocyst contribuyen a la producción extracelular de la vesícula

Aunque el cilio se haya sabido a los científicos por más de 100 años, es solamente recientemente que se ha reconocido para desempeñar papeles importantes en fisiología. Virtualmente cada célula tiene un cilio primario que funcione a los sentidos flujo flúido, transmita señales químicas a otras células y controle incremento de la célula. Los defectos en la función de cilios llevan a una clase de las enfermedades llamadas los ciliopathies, que incluyen enfermedad de riñón policística, discinesia ciliar primaria y el síndrome de Bardet-Biedl.

Las vesículas extracelulares (EVs), ondas portadoras del membrana-salto con los cargamentos complejos que incluyen las proteínas, los lípidos y los ácidos nucléicos, función en la comunicación celular de larga distancia, pero cómo los cilios contribuyen a la producción de EV eran previamente no entendibles a la comunidad científica. La nueva obra de investigadores en la universidad de Carolina del Sur médica (MUSC), publicada en línea el 6 de noviembre por el gorrón de la química biológica, muestra que los cilios primarios generan el aproximadamente 60% del pequeño EVs producido por las células renales del túbulo y que la manipulación del largo del cilio afecta a la producción de EVs. Además, el contenido proteínico de EVs es muy diferente dependiendo del largo de los cilios.

Durante muchos años, el pensamiento EVs de la gente representó un sistema de la eliminación de basura - una manera para que la célula se libre de cosas que no necesitó. Pero pienso que está bastante sin obstrucción que pequeño (50-150nm) EVs representa uno de los mecanismos principales de la transmisión de señales de la célula. Ésta es la primera demostración real en las células mamíferas que los ectosomes, EVs produjeron por los cilios primarios en comparación con los exosomes, que son EVs que es similar de tamaño pero forma en las carrocerías multivesicular de la célula, es tan prominente.”

Joshua H. Lipschutz, M.D., Arturo V. Williams Chair y director de la división de Nephology en MUSC

Uno de los componentes claves del ciliogenesis - el proceso de generar un cilio - es el exocyst, un complejo de la ocho-proteína que se conserve altamente y primero fue descubierto en levadura. El trabajo previo ha mostrado esa baja del componente complejo 5 (EXOC5), una del exocyst de las ocho proteínas que componen el exocyst, causas muy brevemente o ningunos cilios que se producirán. Inversamente, la expresión creciente de EXOC5 hace los cilios alargar.

En su trabajo actual, Lipschutz y los colegas tomaron este un paso más allá de los datos y examinaron la contribución del exocyst a la producción de EV. Compararon tres grupos de células: células normales del riñón, células del riñón que han perdido EXOC5 y las células del riñón que hacen más EXOC5 que normal. Los tres de estos grupos eran importante diferentes a partir del uno otro. Las células que EXOC5 perdido tenía cilios muy cortos o ausentes y también produjo menos EVs. Por otra parte, las células que hicieron más EXOC5 tenían cilios más largos y producido significantly more EVs. El análisis del contenido proteínico del EVs que fueron hechos bajo estas diversas condiciones mostró diferencias dramáticas, que sugiere que la capacidad para estos EVs de hacer señales a otras células fuera diferente en cada condición.

Los investigadores entonces desplegaron su trabajo. Generaron las células que habían perdido la expresión de la proteína de transporte intraflagellar 88 (IFT88), una proteína del riñón que también se requiere para la formación apropiada del cilio. Estas células mostraron otra vez una reducción en la producción de EV como eso considerada bajo condiciones donde EXOC5 fue reducido. Finalmente, los investigadores hicieron un ratón con EXOC5 agotado específicamente en células próximas del riñón del túbulo y mostraron que EVs aisló de la orina de estos ratones tenía un diverso contenido proteínico que el EVs de ratones normales, con muchos de los mismos cambios observados en las variedades de células.

“La cosa emocionante y asombrosamente es que tan muchos del pequeño EVs aparecen ser ectosomes porque los cilios componen apenas 0,2% de la membrana celular con todo son uno de los impulsores principales de la producción de EV,” dicen Lipschutz.

En resumen, Lipschutz y los colegas han conectado la presencia y el largo de cilios primarios mamíferos a la producción de EV. La baja de EXOC5 o de IFT88 dio lugar a cilios más cortos que produjeron menos EVs, mientras que la presencia de más EXOC5 dio lugar a cilios más largos que produjeron más EVs. Importantemente, las proteínas que fueron encontradas en estos diverso EVs eran muy diferentes. Esto tiene implicaciones importantes para la comunicación intercelular que no se limita al riñón.

“Estos ectosomes están no sólo en la orina, pero son también probables en la sangre y pueden desempeñar un papel en la biología de muchos sistemas, incluyendo cáncer,” dice Lipschutz.

Porque la mayoría de las células tienen un cilio primario, los defectos en cilios pueden afectar a muchos diversos tipos del tejido. En el futuro, Lipschutz proyecta trabajar con otros investigadores en MUSC para examinar EVs en otros tejidos con los cilios empeorados, incluyendo tejidos del aro y del corazón.

“Estos organelos, que hace 20 años de gente escribían eran mantenimientos evolutivos, como el apéndice de organelos, no sólo son mechano- y los chemosensors pero también están implicados en la fabricación de una parte significativa del EVs que centralmente están implicados en la transmisión de señales de la célula,” dicen Lipschutz. “Pienso que estamos descubriendo cada vez más cosas que los cilios, que contienen entre 500 y 1000 proteínas, hacen y es cómo es importante ellos.”

Source:
Journal reference:

Zuo, X., et al. (2019) Primary cilia and the exocyst are linked to urinary extracellular vesicle production and content. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA119.009297.