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Les chercheurs découvrent le mécanisme de liaison du récepteur d'opioid

En même temps que des collègues de Changhaï, Bruxelles, le Canada et les Etats-Unis, chercheurs de l'université de Bonn ont découvert le mécanisme de liaison d'un récepteur important de douleur. Les résultats facilitent le développement des produits actifs neufs. Les opioids employés aujourd'hui pour traiter la douleur sévère peuvent être provoquant une dépendance et parfois avoir des effets secondaires potentiellement mortels. Les résultats sont publiés dans les avances illustres de la Science de tourillon.

Les Opioids sont parmi les calmants les plus efficaces procurables aujourd'hui. Ils incluent par exemple la morphine ou l'oxycodone, qui ont été prescrits très négligemment aux Etats-Unis. Avec des conséquences graves : Les centaines de milliers de patients sont devenues dépendantes ; bon nombre d'entre elles plus tard ont fini sur des médicaments tels que l'héroïne ou le fentanyle.

Oxycodone grippe au soi-disant opioid des récepteurs dans le fuselage. Il y a trois types différents : BALAI, DOP et KOP. Les calmants procurables activent jusqu'à présent principalement le BALAI (aussi récepteur appelé de μ-opioid). Cependant, le BALAI stimulant peut non seulement être provoquant une dépendance, il peut également avoir des effets secondaires potentiellement mortels. Le plus sérieux est la paralysie respiratoire, qui est pourquoi la plupart de cause classique de la mort après que l'utilisation d'héroïne soit arrestation respiratoire.

Les « médicaments qui grippent sélecteur au récepteur de DOP n'ont pas probablement ces effets secondaires spectaculaires, » prof. M. Christa Müller d'espoirs de l'institut pharmaceutique à l'université de Bonn. L'accent est sur « sélecteur » : Les récepteurs d'opioid sont si assimilés que beaucoup de médicaments activent chacune des trois formes. Afin de trouver les substances qui entrent au bassin seulement au récepteur de DOP, il est pour cette raison nécessaire de connaître exact ce qui se produit pendant le procédé obligatoire.

La structure spatiale a effectué le bas visible au niveau atomique

L'étude actuelle peut maintenant répondre à cette question. « Nous avons activé le récepteur de DOP avec deux molécules différentes, épurées le composé et alors élucidé sa structure utilisant des rayons X, » explique Tobias Claff, qui a effectué la majorité des expériences. À cet effet, le composé du récepteur et le produit actif est transformé dans une condition cristalline. Le réseau cristallin guide la lumière de rayon X d'une façon caractéristique. La distribution d'intensité de la radiothérapie diffractée peut pour cette raison être employée pour déduire la structure spatiale du composé, jusqu'à l'agencement de chaque atome individuel.

« Ceci nous a permis de montrer quelles pièces du récepteur sont responsables de gripper les médicaments, » dit Claff. « Cette connaissance devrait maintenant activer le développement des substances neuves visées qui activent seulement le DOP. » Il y a intérêt grand pour de tels médicaments, pas moins parce que, à la différence de ses homologues de BALAI, le récepteur de DOP n'est pas principalement efficace contre la douleur aiguë, mais contre la douleur chronique. Il est actuel très difficile traiter ce.

La cristallographie de rayon X n'est pas une technique neuve. Cependant, la structure des protéine-accoupler-récepteurs de G (récepteurs y compris d'opioid) ne pourrait pas être résolue jusque récemment. Ces protéines de membrane sont plac dans la membrane mince et comme une graisse qui entoure les teneurs de cellules comme un genre de sac. Leur liposolubilité signifie qu'elles doivent être stabilisées à l'effort grand pendant la cristallisation. Autrement elles dénaturent et changent leur structure spatiale comme résultat. « Il y a seulement quelques laboratoires dans le monde qui sont capables de traiter ces problèmes, » met l'accent sur Christa Müller.

À l'université de Bonn, les pharmaciens aspirants peuvent aller à l'étranger pendant leur programme de l'inspection du maître ou de la condition. L'institut a un réseau grand des associés de coopération - un fait qui est régulièrement calibré très franchement dans la hiérarchie d'université de CHE. Tobias Claff a employé cette opportunité : « J'ai passé une année du programme de mon maître à l'institut d'iHuman de l'université de ShanghaiTech, » il explique. « Pendant les dernières années, la cristallographie des protéines de membrane a été crucialement avancée là. » Claff a appris la méthode complexe à Changhaï - un savoir-faire qui bénéficie maintenant également son université d'origine, à laquelle il est en attendant revenu.

Prof. Müller met l'accent sur que ce n'est pas souvent que le stagiaire d'un maître aborde un problème si complexe.

Cette réussite est un accomplissement extraordinaire. Elle explique également l'excellente position de l'école de pharmacie avec son programme international d'échange. »

Prof. M. Christa Müller, institut pharmaceutique, université de Bonn

Source:
Journal reference:

Claff, T., et al. (2019) Elucidating the active delta-opioid receptor crystal structure with peptide and small molecule agonists. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aax9115.