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I ricercatori scoprono il meccanismo di legatura del ricevitore dell'opioide

Insieme ai colleghi da Shanghai, Bruxelles, il Canada e U.S.A., ricercatori dall'università di Bonn hanno scoperto il meccanismo di legatura di un ricevitore importante di dolore. I risultati facilitano lo sviluppo di nuove sostanze attive. Gli opioidi usati oggi per trattare il dolore severo possono essere inducenti al vizio ed a volte avere effetti secondari pericolosi. I risultati sono pubblicati negli avanzamenti rinomati di scienza del giornale.

Gli opioidi sono oggi fra gli antidolorifici più efficaci disponibili. Includono per esempio la morfina o il oxycodone, che sono stati prescritti molto trascuratamente in U.S.A. Con le conseguenze gravi: Le centinaia di migliaia di pazienti sono diventato dipendenti; molte di loro più successivamente hanno finito sulle droghe quali eroina o fentanil.

Oxycodone lega al cosiddetto opioide i ricevitori nell'organismo. Ci sono tre tipi differenti: ZAZZERA, DOP e KOP. Gli antidolorifici disponibili fin qui pricipalmente attivano la ZAZZERA (anche chiamata μ-opioide ricevitore). Tuttavia, la ZAZZERA di stimolazione può non solo essere inducente al vizio, può anche avere effetti secondari pericolosi. Il più serio è paralisi respiratoria, che è perché la maggior parte della causa comune della morte dopo che l'uso dell'eroina è arresto respiratorio.

“Le droghe che legano selettivamente al ricevitore di DOP probabilmente non hanno questi effetti secondari drammatici,„ prof. il Dott. Christa Müller di speranze dall'istituto farmaceutico all'università di Bonn. L'enfasi è “su selettivo„: I ricevitori dell'opioide sono così simili che molte droghe attivano tutti e tre i moduli. Per trovare le sostanze che si mettono in bacino soltanto al ricevitore di DOP, è necessario quindi da conoscere esattamente che cosa accade durante il trattamento obbligatorio.

La struttura spaziale ha fatto il basso visibile al livello atomico

Lo studio corrente può ora rispondere a questo problema. “Abbiamo attivato il ricevitore di DOP con due molecole differenti, depurative il complesso ed allora delucidato la sua struttura facendo uso dei raggi x,„ spiega Tobias Claff, che ha effettuato la maggior parte degli esperimenti. A questo fine, il complesso del ricevitore e la sostanza attiva è trasformato in uno stato cristallino. Il reticolo cristallino devia l'indicatore luminoso dei raggi x in un modo caratteristico. La distribuzione dell'intensità della radiazione diffranta può quindi essere usata per dedurre la struttura spaziale del complesso, fino alla disposizione di ogni atomo determinato.

“Questo ci ha permesso di mostrare quali parti del ricevitore sono responsabili del legare le droghe,„ dice Claff. “Questa conoscenza dovrebbe ora permettere allo sviluppo di nuove sostanze mirate a che attivano soltanto il DOP.„ C'è grande interesse in tali droghe, specialmente perché, a differenza delle sue controparti di ZAZZERA, il ricevitore di DOP non è soprattutto efficace contro dolore acuto, ma contro dolore cronico. Ciò è corrente molto difficile da trattare.

La cristallografia a raggi x non è una nuova tecnica. Tuttavia, la struttura dei proteina-accoppiare-ricevitori di G (ricevitori compresi dell'opioide) non potrebbe essere risolta fino ad oggi. Queste proteine della membrana sono posizionate nella membrana sottile e del tipo di grassa che circonda i contenuti cella come un genere di sacco. La loro liposolubilità significa che devono essere stabilizzate a grande sforzo durante la cristallizzazione. Altrimenti denaturano e cambiano la loro struttura spaziale di conseguenza. “Ci sono soltanto alcuni laboratori nel mondo che sono capaci di occuparsi di questi problemi,„ sottolineano Christa Müller.

All'università di Bonn, i farmacisti d'aspirazione possono andare all'estero durante il loro programma dell'esame dello stato o della lastra. L'istituto ha una vasta rete dei partner della cooperazione - un fatto che è regolarmente molto positivamente stimato nel posto dell'università di CHE. Tobias Claff ha usato questa opportunità: “Ho passare un anno di programma della mia lastra all'istituto di iHuman dell'università di ShanghaiTech,„ lui spiego. “Durante gli ultimi anni, la cristallografia delle proteine della membrana fondamentalmente è stata avanzata là.„ Claff ha imparato il metodo complesso a Shanghai - un knowhow che ora egualmente avvantaggia la sua università domestica, a cui nel frattempo ha ritornato.

Prof. Müller sottolinea che non è spesso che lo studente di una lastra affronta così problema complesso.

Questo successo è un risultato straordinario. Egualmente dimostra la posizione eccellente del banco della farmacia con il suo programma internazionale di scambio.„

Prof. Dott. Christa Müller, istituto farmaceutico, università di Bonn

Source:
Journal reference:

Claff, T., et al. (2019) Elucidating the active delta-opioid receptor crystal structure with peptide and small molecule agonists. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aax9115.