Il nuovo studio scopre gli effetti multipli della proteina poco nota della riparazione del DNA

La lesione e la riparazione fa parte del ciclo di vita normale di tutto il tessuto o organo nel corpo umano. Tuttavia, se macroscopico strappa o le rotture si presentano nelle ossa o le giunzioni, per esempio, gli effetti sono immediatamente percettibili. Non così con i cromosomi, che contengono il DNA di vita. Sia estremamente prezioso che estremamente fragile, il DNA è il fuoco delle proteine altamente efficienti della riparazione.

Ora un nuovo studio mostra una nuova funzione per una di queste proteine poco-note chiamate HMCES (Hem'-sez pronunciato). Lo studio, che è stata pubblicata nella cella molecolare del giornale, il 2 dicembre 2019, indica che quando i linfociti del mouse mancano di questa proteina, essi non riesce ad effettuare la ricombinazione del DNA e questo a sua volta lo rende impossible produrre le nuove classi di anticorpo (immunoglobulina, Ig) G ed A.

I linfociti B devono fare una certa ingegneria genetica prima che rendano le nuove classi degli anticorpi note come immunoglobuline G o A (IgG o IgA). Credito di immagine: Istituto di La Jolla per immunologia
Necessità dei linfociti B di fare una certa ingegneria genetica prima che rendano le nuove classi degli anticorpi note come immunoglobuline G o A (IgG o IgA). Credito di immagine: Istituto di La Jolla per immunologia

Proteine di riparazione del DNA

È stimato da alcuni ricercatori che il DNA cromosomico rompa fino a 10.000 volte in un unicellulare nella portata dell'un giorno. Tuttavia, le conseguenze di questo evento potenzialmente catastrofico alla cella sono appena mai hanno ritenuto. La ragione è che l'organismo ha migliaia di proteine dedicate a riparare il DNA, di prevenire danni tutto il to il DNA.

Il DNA di momento è danneggiato dagli agenti chimici o fisici, o nel corso dell'usura normali di metabolismo cellulare quotidiano, queste proteine balzano in atto ad immediatamente ed esattamente riparano la rottura senza esitazione e senza errori.

Tali proteine della riparazione del DNA sono onnipresente in tutte le specie viventi, poichè effettivamente devono essere, per senza di loro, vita potrebbero più non continuare.

HMCES e celle immuni

Una volta stimolati dagli antigeni, i linfociti B attivati (linfociti di B) producono nel modo seguente le varie classi di anticorpi. In primo luogo, hanno tagliato un pezzo del DNA a doppia elica, quello producono gli anticorpi di IgM. Essi poi ri-giuntura che il taglio cessa (ricombini il DNA) in tal modo che altri moduli dell'anticorpo sono prodotti, con la maggior potenza. Questo DNA che modifica la strategia è chiamato ricombinazione dell'opzione della classe (CSR) e gli scienziati lungamente hanno saputo che questo è usato per produrre gli anticorpi più potenti.

La ricerca priore ha indicato che HMCES è una proteina della riparazione quale fissa le scalfitture o taglia in singoli fili di DNA. Il nuovo studio aggiunge una funzione al suo repertorio - estremità alternativa che si unisce, che è che cosa le celle in mammiferi fanno quando il doppio filo di DNA è diviso male. Congiuntamente ad altri rapporti, questo indica che HMCES è sorprendente versatile ed assolve le mansioni multiple tenere la costituzione genetica della stalla dell'organismo. Nello studio presente, dice il ricercatore Vipul Shukla, “abbiamo trovato che HMCES non solo riconosce queste rotture del doppio filo ma le guide le risigillano.„

Come lo studio ha cominciato

Qualche tempo fa, il laboratorio del ricercatore Anjana che Rao all'istituto di La Jolla per l'immunologia (LJI) ha scoperto determinate proteine regolarici chiamate proteine di TET, quella potrebbe gestire i cambiamenti epigenetici modificando il DNA. Tali proteine TET-modificate hanno potuto essere limitate da HMCES. In questo modo il loro interesse è stato attirato verso HMCES.

Per studiare la possibilità che le proteine di TET e di HMCES potrebbero essere simili nelle mansioni che eseguono nell'organismo, hanno prodotto un'espulsione del gene di HMCES in mouse sperimentali. Dalla loro conoscenza del ruolo del gene nella riparazione del DNA, hanno pensato che questi mouse probabilmente sviluppassero le carenze o il cancro del globulo, poiché questi sono stati associati frequentemente con le mutazioni nel gene di TET.

Tuttavia, i risultati erano sorprendenti - questi mouse hanno avuti i globuli normali come pure i livelli previsti di DNA modificato in risposta a TET.

Poi hanno fatto un confronto fra i linfociti B normali ed i linfociti B HMCES-carenti riguardo alle loro risposte immunitarie. Ciò è stata basata sull'espressione abbondante della proteina di HMCES dai linfociti B normali, che dovrebbero indicare un ruolo chiave per questa proteina nel funzionamento del linfocita B. I ricercatori hanno trovato che quando i linfociti B sono stati stimolati da un antigene presentato, hanno passato la loro classe dell'anticorpo da IgM a IgG. Ciò era molto meno presente nei linfociti HMCES-carenti che hanno prodotto IgG con meno risparmio di temi. La ragione ha potuto essere il difetto in funzione dei trattamenti del CSR in assenza di HMCES.

Implicazioni

Mentre questo studio esaminato il ruolo di HMCES nella riparazione di doppi fili del DNA soltanto in linfociti, i ricercatori dicono questa via fino ad ora oscura è attiva in tutto il somatocita, con tutta probabilità. Quindi, la proteina poco nota di HMCES si rivela essere abbastanza versatile eseguire parecchi trattamenti abbastanza differenti per riparare una rottura del DNA.

La ricerca più iniziale ha indicato che il tipo di struttura di 3D HMCES che lega ad un tipo dato di DNA a doppia elica nocivo determina il compito che fa. Questo studio conferma che la struttura osservata qui aiuta la proteina a mastermind l'attività unentesi di conclusione alternativa all'interno dei linfociti B. Altri studi hanno indicato che a volte HMCES protegge i singoli fili di DNA nocivo più ulteriormente dalla suddivisione.

HMCES è unico in essere una proteina umana che divide un singolo dominio con la proteina batterica YedK, conosciuta per contribuire a riparare il DNA di Escherichia coli. Ciò indica che in vari organismi, HMCES mostra la capacità di riconoscere e rispondere ai tipi differenti di danni del DNA che richiedono la riparazione di evitare l'instabilità genomica.

I mammiferi ed i batteri dividono le stesse tecniche di riparazione, usi di HMCES ma, nei brevi questa abilità alla riparazione introdotta e nelle rotture richieste di DNA a doppia elica che accadono nel corso di un trattamento di organismo normale come il CSR. Quindi, fa parte di un repertorio naturale ad ampia base delle proteine della riparazione di danno del DNA che contribuiscono ad effettuare molti trattamenti fisiologici vitali in forme di vita multiple.

Journal reference:

Vipul Shukla, Levon Halabelian, Sanjana Balagere, Daniela Samaniego-Castruita, Douglas E. Feldman, Cheryl H. Arrowsmith, Anjana Rao, L. Aravind, HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells, Molecular Cell, 2019, ISSN 1097-2765, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276519308093?via%3Dihub

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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