O estudo novo descobre efeitos múltiplos de proteína pouco conhecida do reparo do ADN

Ferimento e o reparo são parte do ciclo de vida normal de todo o tecido ou órgão no corpo humano. Contudo, se macroscópico rasga ou as rupturas ocorrem nos ossos ou as junções, por exemplo, os efeitos são imediatamente perceptíveis. Não assim com cromossomas, que contêm o ADN da vida. Extremamente valioso e extremamente frágil, o ADN é o foco de proteínas altamente eficientes do reparo.

Agora um estudo novo mostra uma função nova para uma destas proteínas menos conhecidos chamadas HMCES (Hem'-sez pronunciado). O estudo, que foi publicada na pilha molecular do jornal, o 2 de dezembro de 2019, mostra que quando os linfócitos do rato faltam esta proteína, elas não realiza a recombinação do ADN e este faz por sua vez impossível produzir classes novas de anticorpo (a imunoglobulina, Ig) G e A.

As pilhas de B precisam de fazer alguma genética antes que façam classes novas dos anticorpos conhecidas como as imunoglobulina G ou A (IgG ou IgA). Crédito de imagem: Instituto de La Jolla para a imunologia
Necessidade das pilhas de B de fazer alguma genética antes que fizerem classes novas dos anticorpos conhecidas como as imunoglobulina G ou A (IgG ou IgA). Crédito de imagem: Instituto de La Jolla para a imunologia

Proteínas do reparo do ADN

Calcula-se por alguns pesquisadores que o ADN cromossomático quebra até 10.000 vezes em uma única pilha no período de um dia. Contudo, as conseqüências deste evento potencial catastrófico à pilha são sentiram mal nunca. A razão é que o corpo tem milhares de proteínas dedicadas a reparar o ADN, impedir todo o dano ao ADN.

O ADN do momento é danificado por agentes químicos ou físicos, ou no curso do uso e desgaste normal do metabolismo celular diário, estas proteínas saltam na acção reparam a imediatamente e exactamente a ruptura sem hesitação e sem erro.

Tais proteínas do reparo do ADN são ubíquos em toda a espécie viva, porque certamente precisam de ser, para sem ela, vida poderiam já não continuar.

HMCES e pilhas imunes

Quando estimuladas por antígenos, as pilhas de B ativadas (linfócitos de B) produzem várias classes de anticorpos da seguinte forma. Primeiramente, cortaram uma parte do ADN dobro-encalhado, de que produzem anticorpos de IgM. Re-juntam-se então às extremidades do corte (recombine o ADN) de tal maneira que outros formulários do anticorpo são produzidos, com maior potência. Este ADN que edita a estratégia é chamado recombinação do interruptor da classe (CSR) e os cientistas têm sabido por muito tempo que este está usado para produzir uns anticorpos mais poderosos.

A pesquisa prévia mostrou que HMCES é uma proteína do reparo qual fixa entalhes ou os corta em únicas costas do ADN. O estudo novo adiciona uma função a seu repertório - a extremidade alternativa que junta-se, que é o que as pilhas nos mamíferos fazem quando a dobro-costa do ADN é separada ruim. Em combinação com outros relatórios, isto mostra que HMCES é surpreendentemente versátil, e realiza tarefas múltiplas manter a constituição genética do estábulo do organismo. No estudo actual, diz o pesquisador Vipul Shukla, “nós encontramos que HMCES reconhece não somente estas rupturas da costa dobro mas as ajudas reseal as.”

Como o estudo começou

Há algúm tempo, o laboratório do pesquisador Anjana que Rao no instituto de La Jolla para a imunologia (LJI) descobriu determinadas proteínas reguladoras chamadas proteínas de TET, de que poderia controlar mudanças epigenéticas alterando o ADN. Tais proteínas TET-alteradas podiam ser limitadas por HMCES. Seu interesse foi atraído desta maneira a HMCES.

Para investigar a possibilidade que as proteínas de HMCES e de TET puderam ser similares nas tarefas que executam no corpo, produziram um KO do gene de HMCES em ratos experimentais. De seu conhecimento do papel do gene no reparo do ADN, pensaram que estes ratos desenvolveriam provavelmente deficiências ou cancro do glóbulo, desde que estes foram associados freqüentemente com as mutações no gene de TET.

Contudo, os resultados eram surpreendentes - estes ratos tiveram glóbulos normais, assim como os níveis previstos de ADN alterado em resposta a TET.

Fizeram então uma comparação entre pilhas de B normais e pilhas de B HMCES-deficientes no que diz respeito a suas respostas imunes. Isto foi baseado na expressão abundante da proteína de HMCES pelas pilhas de B normais, que devem indicar um papel chave para esta proteína no funcionamento da pilha de B. Os pesquisadores encontraram que quando as pilhas de B foram estimuladas por um antígeno apresentado, comutaram sua classe do anticorpo de IgM a IgG. Este estava muito menos presente nos linfócitos HMCES-deficientes que produziram IgG com menos eficiência. A razão podia ser o defeito na operação dos processos do CSR na ausência de HMCES.

Implicações

Quando este estudo olhado o papel de HMCES em reparar costas dobro do ADN somente nos linfócitos, os pesquisadores dizem este caminho até aqui obscuro é activo em toda a pilha de corpo, com toda a probabilidade. Assim, a proteína pouco conhecida de HMCES prova-se ser versátil bastante executar diversos processos bastante diferentes para reparar uma ruptura do ADN.

Uma pesquisa mais adiantada mostrou que o tipo de estrutura de 3D HMCES que liga a um tipo dado de ADN dobro-encalhado danificado determina a tarefa que fizesse. Este estudo confirma que a estrutura observada aqui ajuda a proteína a mastermind a actividade de junta do fim alternativo dentro das pilhas de B. Outros estudos mostraram que às vezes HMCES protege únicas costas do ADN danificado mais da decomposição.

HMCES é original em ser uma proteína humana que compartilhe de um único domínio com a proteína bacteriana YedK, conhecida para ajudar a reparar o ADN de Escherichia Coli. Isto mostra que em vários organismos, HMCES mostra a capacidade para reconhecer e responder aos tipos diferentes de dano do ADN que exigem o reparo evitar a instabilidade genomic.

Os mamíferos e as bactérias compartilham das mesmas técnicas de reparo, em usos curtos, mas de HMCES esta capacidade ao reparo introduzido e nas rupturas dobro-encalhadas exigidas do ADN que ocorrem no curso de um processo de corpo normal como o CSR. Assim, é parte de um repertório natural variado das proteínas do reparo de dano do ADN que ajudam a realizar muitos processos fisiológicos vitais em formulários de vida múltiplos.

Journal reference:

Vipul Shukla, Levon Halabelian, Sanjana Balagere, Daniela Samaniego-Castruita, Douglas E. Feldman, Cheryl H. Arrowsmith, Anjana Rao, L. Aravind, HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells, Molecular Cell, 2019, ISSN 1097-2765, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276519308093?via%3Dihub

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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