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Souplesse d'utilisation inattendue d'un facteur antique de réparation de l'ADN indiqué

Si un os se brise ou les ruptures d'un tendon, vous savez pour rechercher la demande de règlement immédiatement. Mais votre denrée cellulaire plus fragile et plus précieuse, ADN chromosomique, brise avec la fréquence stupéfiante une certaine estimation autant d'en tant que 10.000 fois par jour selon la cellule habituellement sans conséquence. C'est parce que les légions de protéines de réparation de l'ADN évitent la catastrophe génomique en réparant l'ADN endommagé par les agents mutagènes chimiques ou matériels ou juste l'usure cellulaire normale. Les protéines consacrées à ces tâches sont courantes à toute la substance. En fait, la durée pendant que nous (ou les bactéries) la connaissons ne peut pas exister sans protéines consacrées à la réparation de l'ADN.

Les travaux récents du laboratoire de l'institut de La Jolla pour le chercheur Anjana Rao, Ph.D. de l'immunologie (LJI), indiquent une activité précédemment non reconnue pour un facteur de réparation de l'ADN fortement économisé par l'évolution. Dans une étude publiée pendant le 2 décembre 2019, édition de cellule moléculaire, ils signalent que les lymphocytes de souris conçus pour manquer de cette protéine (connue sous le nom de HMCES et Hem'-sez prononcé) ne peuvent pas recombiner leur ADN en quelque sorte nécessaire pour effectuer les types neufs des anticorps, des immunoglobulines G appelées ou de l'A (IgG ou IgA).

Cette conclusion signifie que HMCES, précédemment rapporté pour réparer des entailles dans les brins d'ADN uniques, participe également à ce qui est l'extrémité alternative appelée se joignant, qui est comme son nom le suggère une stratégie secondaire employée par les cellules mammifères pour rejoindre les coupures sévères en travers des deux boucles de la double helice. Celles-ci et d'autres états récents proposent qu'un facteur humble de réparation de l'ADN dont l'histoire remonte vraisemblablement au moins trois milliards d'ans effectue des tâches multiples aux cellules de butoir contre l'instabilité génomique.

« Une fois activés, les lymphocytes normaux de B coupent à l'extérieur un segment d'ADN qui code les anticorps IgM appelé et puis raccorde la boucle afin d'effectuer d'autres types plus efficaces des anticorps, » dit Vipul Shukla, Ph.D., le premier auteur de l'étude, décrivant un tour de retouche d'ADN que les Immunologue appellent la recombinaison de contact de type (CSR). Les « gens ont su pendant des décennies que les cellules immunitaires emploient ce genre de retouche de gène comme voie de préparer les anticorps efficaces. Nous avons constaté que HMCES identifie non seulement ces interruptions de double boucle mais les aides les rescellent. »

Le laboratoire de Rao, qui le premier rapporté et depuis lors a considérable étudié s'est récent concentré sur ADN-modifier les protéines appelées des régulateurs épigénétiques TET, est devenu intéressé par HMCES parce qu'il avait été rapporté pour gripper à l'ADN chimiquement modifié par TET. Raison pour laquelle des protéines de HMCES et de TET pourraient être engagées dans les tâches biologiques assimilées, elles génétiquement « ont assommé » le gène de HMCES chez les souris expérimentales, prévoyant que les animaux manifesteraient les défectuosités ou même le cancer de globule sanguin, résultats se sont souvent associées aux mutations géniques de TET. Étonnant, cela ne s'est pas produit : les états de papier neufs que les globules sanguins des souris HMCES-déficientes étaient normaux et montrés peu de perturbation dans des modifications TET-dépendantes d'ADN.

Cependant, le fait que les lymphocytes normaux et activés de B expriment l'ARN abondant codant HMCES a incité le groupe à comparer des réactions immunitaires dans HMCES-déficient contre les cellules de B normales d'adulte. Après stimulation d'antigène, les cellules de B normales prévisible « commutent » leur répertoire d'anticorps d'IgM aux anticorps d'IgG. En revanche, les lymphocytes des souris HMCES-déficientes étaient moins efficaces à préparer des anticorps d'IgG, vraisemblablement parce que les machines de CSR que « recombine » l'ADN pour convertir l'IgM en d'autres isotypes d'IgG sont moins de fonctionnement sans HMCES.

« Dans cette étude nous avions l'habitude des lymphocytes comme système modèle pour recenser un rôle neuf pour HMCES dans une voie peu de-sue de réglage d'interruption de double-boucle d'ADN, » dit Shukla, se rapportant à l'extrémité-jointure d'alternative. « Mais cette voie est non seulement en activité en cellules immunitaires. Le genre de réglage bicaténaire d'interruption d'ADN que nous décrivons se produit ici vraisemblablement en réponse aux dégâts d'ADN en n'importe quelle cellule du fuselage. »

L'étude neuve fournit la preuve que HMCES est assez polyvalent pour accomplir des tâches entièrement différentes en réponse aux dégâts d'ADN, selon le besoin. Par exemple, dans une étude plus tôt, l'université des collaborateurs Levon Halabelian de Toronto, le Ph.D., et le Cheryl Arrowsmith, Ph.D., montré comment HMCES peut jouer ces rôles multiples dans la cellule en déterminant la structure 3D de la limite de HMCES à plusieurs types de brins d'ADN « brisés ». Dans l'étude actuelle, leurs structures indiquées comment HMCES peut également orchestrer les activités de jointure de fin alternative en cellules de B. D'autres rapportés cela dans quelques contextes HMCES protègent l'ADN monocatenaire endommagé davantage de dégradation.

D'ailleurs, HMCES est la seule protéine humaine qui contient un domaine économisé dans la protéine bactérienne YedK, qui participe au réglage d'Escherichia coli ADN. Le co-auteur supérieur L. Aravind, Ph.D., du centre national pour l'information de biotechnologie et de Bibliothèque nationale du médicament (NCBI, NLM) note que ces découvertes laissent entendre qu'au cours de l'évolution, les protéines comme HMCES ont acquis la capacité de déceler et répondre convenablement à de divers signes de défaillance génomique.

« Beaucoup de protéines de réparation de l'ADN ont des origines antiques, » il dit. « HMCES ajoute à ce répertoire et prouve que les cellules mammifères ont recruté des stratégies de réglage des bactéries pour négocier l'ADN s'associant à un double mécanisme physiologique de réglage de boucle-interruption, dans ce cas CSR. »

Shukla concourt :

La nature a clairement trouvé une voie d'employer cette protéine extrêmement importante pour introduire le bien-être de beaucoup d'organismes. »

Source:
Journal reference:

Shukla, V., et al. (2019) HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031.