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Versatilità inattesa di un fattore antico di riparazione del DNA rivelatore

Se un osso si rompe o le rotture di un tendine, sapere per cercare immediatamente il trattamento. Ma la vostra merce cellulare più fragile e più preziosa, DNA cromosomico, rompe solitamente con frequenza sbalordente un certo preventivo altrettanto come 10.000 volte un il giorno per cella senza conseguenza. Quello è perché le legioni delle proteine della riparazione del DNA impediscono la catastrofe genomica riparando il DNA nocivo tramite gli agenti mutageni chimici o fisici o appena l'usura cellulare normale. Le proteine dedicate a queste mansioni sono comuni a tutte le specie. Infatti, la vita mentre noi (o batteri) lo conosciamo non può esistere senza proteine dedicate alla riparazione del DNA.

Il lavoro recente dal laboratorio dell'istituto di La Jolla per il ricercatore Anjana Rao, Ph.D. dell'immunologia (LJI), rivela un'attività precedentemente non riconosciuta per un fattore della riparazione del DNA altamente conservato con evoluzione. In uno studio pubblicato nell'emissione del 2 dicembre 2019 della cella molecolare, riferiscono che i linfociti del mouse costruiti per mancare di quella proteina (conosciuta come HMCES e Hem'-sez pronunciato) non possono ricombinare il loro DNA in un modo necessario per fare le nuove classi degli anticorpi, chiamate Immunoglobulins G o A (IgG o IgA).

Quella individuazione significa che HMCES, precedentemente riferito alle scalfitture della riparazione nei singoli fili del DNA, egualmente partecipa a che cosa è chiamato estremità alternativa che si unisce, che come il suo nome suggerisce è una strategia secondaria usata dalle cellule di mammiferi per ricongiungere i tagli severi attraverso entrambi i fili di doppia elica. Questi ed altri rapporti recenti suggeriscono che un fattore umile della riparazione del DNA di cui anni arretrati delle date probabili di cronologia almeno i tre miliardo esegue le mansioni multiple alle celle di guardia contro instabilità genomica.

“Una volta attivati, i linfociti normali di B tagliano fuori un segmento del DNA che codifica gli anticorpi chiamati IgM e poi ricollega il filo per fare altre classi più potenti degli anticorpi,„ dice Vipul Shukla, il Ph.D., il primo autore dello studio, descrivente un DNA modificante il trucco che ricombinazione dell'opzione della classe di chiamata degli immunologi (CSR). “La gente ha saputo per le decadi che le celle immuni usano questo genere di gene che modifica come modo preparare gli anticorpi potenti. Abbiamo trovato che HMCES non solo riconosce queste rotture del doppio filo ma le guide le risigillano.„

Il laboratorio di Rao, che in primo luogo ha riferito e da allora estesamente ha studiato recentemente ha messo a fuoco sulla DNA-modificazione dei regolatori epigenetici chiamati proteine di TET, è stato interessato in HMCES perché era stato riferito a legatura a DNA chimicamente modificato da TET. Ragione per cui le proteine di TET e di HMCES potrebbero essere impegnate nelle simili mansioni biologiche, geneticamente “KO„ il gene di HMCES in mouse sperimentali, predicenti che gli animali video i difetti o persino il cancro del globulo, risultati si sono associati spesso con le mutazioni genetiche di TET. Sorprendente, quello non è accaduto: i nuovi rapporti di carta che i globuli dai mouse HMCES-carenti erano normali ed indicati poca rottura nelle modifiche TET-dipendenti del DNA.

Tuttavia, il fatto che i linfociti normali e attivati di B esprimono il RNA abbondante che codifica HMCES ha spinto il gruppo a confrontare le risposte immunitarie in HMCES-carente contro i linfociti B adulti normali. A seguito di stimolo dell'antigene, i linfociti B normali prevedibile “passano„ il loro repertorio dell'anticorpo da IgM agli anticorpi di IgG. Al contrario, i linfociti dai mouse HMCES-carenti erano meno efficienti a preparare gli anticorpi di IgG, presumibilmente perché il macchinario del CSR che “ricombina„ il DNA per convertire IgM in altri isotipi di IgG è meno operativo senza HMCES.

“In questo studio abbiamo utilizzato i linfociti come sistema-modello per identificare un nuovo ruolo per HMCES in una via poco-nota della riparazione della rottura del doppio filo del DNA,„ dice Shukla, riferentesi all'estremità-aggiunta di alternativa. “Ma quella via è non solo attiva in celle immuni. Il genere di riparazione che a doppia elica della rottura del DNA descriviamo qui probabilmente si presenta in risposta a danno del DNA in tutta la cella dell'organismo.„

Il nuovo studio fornisce la prova che HMCES è abbastanza versatile compire le mansioni interamente differenti in risposta a danno del DNA, secondo bisogno. Per esempio, in uno studio più iniziale, nei collaboratori Levon Halabelian, Ph.D. dell'università di Toronto e in Cheryl Arrowsmith, Ph.D., indicato come HMCES può effettuare questi ruoli multipli nella cella determinando la struttura 3D del limite di HMCES a parecchi tipi di fili “rotti„ del DNA. Nello studio corrente, le loro strutture rivelarici come HMCES può anche orchestrare le attività unentesi di conclusione alternativa in linfociti B. Altri hanno riferito che in carter di alcuni contesti HMCES nocivi unico ha incagliato il DNA da ulteriore degradazione.

Inoltre, HMCES è la sola proteina umana che contiene un dominio conservato nella proteina batterica YedK, che partecipa alla riparazione del DNA di Escherichia coli. Il co-author senior L. Aravind, Ph.D., del centro nazionale per informazioni di biotecnologia e della libreria nazionale di medicina (NCBI, NLM) nota che questi risultati suggeriscono che nel corso di evoluzione, le proteine del tipo di HMCES hanno acquistato la capacità di riconoscere giustamente e rispondere ai diversi segni di emergenza genomica.

“Molte proteine della riparazione del DNA hanno origini antiche,„ dice. “HMCES aggiunge a quel repertorio ed indica che le cellule di mammiferi hanno reclutato le strategie della riparazione dai batteri per mediare il DNA che aderiscono un doppio meccanismo fisiologico della riparazione della filo-rottura, in questo caso CSR.„

Shukla concorda:

La natura ha trovato chiaramente un modo usare questa proteina estremamente importante per promuovere il benessere di molti organismi.„

Source:
Journal reference:

Shukla, V., et al. (2019) HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031.