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Versatilidade inesperada de um factor antigo do reparo do ADN revelado

Se um osso quebram ou as pressões de um tendão, você sabe para procurar imediatamente o tratamento. Mas sua mercadoria celular mais frágil e mais preciosa, ADN cromossomático, quebra com freqüência surpreendente alguma avaliação tanta como como 10.000 vezes um o dia pela pilha geralmente sem conseqüência. Isso é porque as legiões de proteínas do reparo do ADN impedem a catástrofe genomic reparando o ADN danificado por mutagéneos químicos ou físicos ou apenas pelo uso e desgaste celular normal. As proteínas dedicadas a estas tarefas são comuns a toda a espécie. De facto, a vida como nós (ou as bactérias) a conhecemos não pode existir sem proteínas dedicadas ao reparo do ADN.

A nova obra do laboratório do instituto de La Jolla para o investigador Anjana Rao da imunologia (LJI), Ph.D., revela uma actividade previamente não reconhecida para um factor do reparo do ADN conservado altamente com a evolução. Em um estudo publicado na introdução do 2 de dezembro de 2019 da pilha molecular, relatam que os linfócitos do rato projetados para faltar essa proteína (conhecida como HMCES e Hem'-sez pronunciado) não podem recombine seu ADN de um modo necessário fazer as classes novas dos anticorpos, chamadas Imunoglobulina G ou A (IgG ou IgA).

Esse encontrar significa que HMCES, relatado previamente aos entalhes do reparo em únicas costas do ADN, igualmente participa no que é chamado a extremidade alternativa que se junta, que é como o seu nome sugere uma estratégia secundária usada por pilhas mamíferas para tornar a reunir cortes severos através de ambas as costas da hélice dobro. Estes e outros relatórios recentes sugerem que um factor humilde do reparo do ADN cuja a história date provavelmente pelo menos três bilhão anos execute tarefas múltiplas às pilhas de protector contra a instabilidade genomic.

“Quando ativados, os linfócitos normais de B cortam para fora um segmento do ADN que codifique os anticorpos chamados IgM e reconecte então a costa a fim fazer outras classes mais poderosos dos anticorpos,” diz Vipul Shukla, Ph.D., primeiro autor do estudo, descrevendo um ADN editando o truque que os imunologista chamam a recombinação do interruptor da classe (CSR). Os “povos souberam por décadas que as pilhas imunes usam este tipo do gene que edita como uma maneira de fazer anticorpos poderosos. Nós encontramos que HMCES reconhece não somente estas rupturas da costa dobro mas as ajudas reseal as.”

O laboratório de Rao, que relatou primeiramente e desde então estudou extensivamente se tem centrado recentemente sobre a ADN-alteração dos reguladores epigenéticos chamados proteínas de TET, tornou-se interessado em HMCES porque se tinha relatado ao ligamento ao ADN alterado quimicamente por TET. Raciocinando que as proteínas de HMCES e de TET puderam ser contratadas em tarefas biológicas similares, genetically “bateram para fora” o gene de HMCES nos ratos experimentais, prevendo que os animais indicariam defeitos ou mesmo cancro do glóbulo, resultados associaram frequentemente com as mutações genéticas de TET. Surpreendentemente, isso não aconteceu: os relatórios de papel novos que os glóbulos dos ratos HMCES-deficientes eram normais e mostrados pouco rompimento em alterações TET-dependentes do ADN.

Contudo, o facto de que os linfócitos normais, ativados de B expressam o RNA abundante que codifica HMCES alertou o grupo comparar respostas imunes em HMCES-deficiente contra pilhas de B normais do adulto. Depois da estimulação do antígeno, as pilhas de B normais predizìvel “comutam” seu repertório do anticorpo de IgM aos anticorpos de IgG. Pelo contraste, os linfócitos dos ratos HMCES-deficientes eram menos eficientes em fazer anticorpos de IgG, presumivelmente porque a maquinaria do CSR que “recombines” o ADN para converter IgM a outros isotipos de IgG é menos operacional sem HMCES.

“Neste estudo nós usamos linfócitos como um sistema modelo para identificar um papel novo para HMCES em um caminho menos conhecido do reparo da ruptura da dobro-costa do ADN,” diz Shukla, referindo a fim-junta alternativa. “Mas esse caminho é não somente activo em pilhas imunes. O tipo do reparo que dobro-encalhado ADN da ruptura nós descrevemos aqui ocorre provavelmente em resposta a dano do ADN em toda a pilha do corpo.”

O estudo novo fornece a evidência que HMCES é versátil bastante realizar tarefas totalmente diferentes em resposta a dano do ADN, segundo a necessidade. Por exemplo, em um estudo mais adiantado, na universidade de colaboradores Levon Halabelian de toronto, no Ph.D., e no Cheryl Arrowsmith, Ph.D., mostrado como HMCES pode realizar estes papéis múltiplos na pilha determinando a estrutura 3D do limite de HMCES a diversos tipos de costas “quebradas” do ADN. No estudo actual, suas estruturas reveladas como HMCES pode igualmente orquestrar as actividades de junta do fim alternativo em pilhas de B. Outro relataram que nos protectores de alguns contextos HMCES danificados único-encalhou o ADN de uma degradação mais adicional.

Além disso, HMCES é a única proteína humana que contem um domínio conservado na proteína bacteriana YedK, que participa no reparo do ADN de Escherichia Coli. O co-autor superior L. Aravind, Ph.D., do centro nacional para a informação de biotecnologia e da biblioteca nacional da medicina (NCBI, NLM) nota que estes resultados sugerem isso no curso da evolução, HMCES-como proteínas adquiriu a capacidade reconhecer apropriadamente e responder aos sinais diversos da aflição genomic.

“Muitas proteínas do reparo do ADN têm origens antigas,” diz. “HMCES adiciona a esse repertório e mostra que as pilhas mamíferas recrutaram estratégias do reparo das bactérias para negociar o ADN que se junta em um mecanismo dobro fisiológico do reparo da costa-ruptura, neste caso CSR.”

Shukla coincide:

A natureza encontrou claramente uma maneira de usar esta proteína extremamente importante para promover o bem estar de muitos organismos.”

Source:
Journal reference:

Shukla, V., et al. (2019) HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031.