Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Flexibilidad inesperada de un factor antiguo de la reparación de la DNA revelador

Si un hueso se rompe o los broches de presión de un tendón, usted sabe para buscar el tratamiento inmediatamente. Pero su producto celular más frágil y más precioso, DNA cromosómica, rompe con frecuencia asombrosa un cierto presupuesto tanto como 10.000 veces al día por la célula generalmente sin consecuencia. Eso es porque las legiones de proteínas de la reparación de la DNA previenen catástrofe genomic reparando la DNA dañada por los mutágenos químicos o físicos o apenas el desgaste celular normal. Las proteínas dedicadas a estas tareas son comunes a toda la especie. De hecho, la vida como nosotros (o las bacterias) la conocemos no puede existir sin las proteínas dedicadas a la reparación de la DNA.

La nueva obra del laboratorio del instituto de La Jolla para el investigador Anjana Rao, Ph.D. de la inmunología (LJI), revela una actividad previamente desconocida para un factor de la reparación de la DNA conservado altamente con la evolución. En un estudio publicado en la aplicación del 2 de diciembre de 2019 la célula molecular, denuncian que los linfocitos del ratón dirigidos para faltar esa proteína (conocida como HMCES y Hem'-sez pronunciado) no pueden recombinar su DNA de una forma necesaria hacer las nuevas clases de anticuerpos, llamadas Immunoglobulins G o A (IgG o IgA).

El ese encontrar significa que HMCES, denunciado previamente a las mellas de la reparación en únicos cabos de la DNA, también participa en qué se llama el extremo alternativo que ensambla, que como su nombre indica es una estrategia secundaria usada por las células mamíferas para reagrupar cortes severos a través de ambos cabos del doble hélice. Éstos y otros partes recientes sugieren que un factor humilde de la reparación de la DNA cuya data historia probablemente por lo menos tres mil millones años realice tareas múltiples a las células de protector contra inestabilidad genomic.

“Cuando están activados, los linfocitos normales de B cortan con tijeras fuera un segmento de la DNA que codifique los anticuerpos llamados IgM y después vuelva a conectar el cabo para hacer otras clases más potentes de anticuerpos,” dice Vipul Shukla, Ph.D., el primer autor del estudio, describiendo una DNA corrigiendo truco que los inmunologistas llaman la recombinación del interruptor de la clase (CSR). La “gente ha sabido por décadas que las células inmunes utilizan esta clase de gen que corrige como manera de hacer los anticuerpos potentes. Encontramos que HMCES no sólo reconoce estos interruptores del cabo doble pero las ayudas los resellan.”

El laboratorio de Rao, que primero denunció y ha estudiado desde entonces extensivamente se ha centrado recientemente en la DNA-modificación de los reguladores epigenéticos llamados las proteínas de TET, llegó a estar interesado en HMCES porque había sido denunciado al lazo a la DNA químicamente modificada por TET. Razonando que las proteínas de HMCES y de TET se pudieron dedicar a tareas biológicas similares, genético “eliminaron” el gen de HMCES en los ratones experimentales, prediciendo que los animales visualizarían defectos o aún el cáncer del glóbulo, resultados se asociaron a menudo a mutaciones de gen de TET. Asombrosamente, eso no suceso: los nuevos partes de papel que los glóbulos de ratones HMCES-deficientes eran normales y mostrados poca desorganización en modificaciones TET-relacionadas de la DNA.

Sin embargo, el hecho de que los linfocitos normales, activados de B expresen el ARN abundante que codifica HMCES incitó al grupo comparar inmunorespuestas en HMCES-deficiente comparado con las células de B normales del adulto. Después del estímulo del antígeno, las células de B normales fiable “cambian” su repertorio del anticuerpo de IgM a los anticuerpos de IgG. Por el contrario, los linfocitos de ratones HMCES-deficientes eran menos eficientes en la fabricación de los anticuerpos de IgG, probablemente porque la maquinaria del CSR que “recombina” la DNA para convertir IgM a otros isotipos de IgG es menos operativa sin HMCES.

“En este estudio utilizamos linfocitos como sistema modelo para determinar un nuevo papel de HMCES en un camino poco-sabido de la reparación del interruptor del doble-cabo de la DNA,” dice Shukla, refiriendo a fin-ensamblar de la opción. “Solamente ese camino es no sólo activo en células inmunes. La clase de reparación doble-trenzada DNA del interruptor que describimos aquí ocurre probablemente en respuesta a daño de la DNA en cualquier célula de la carrocería.”

El nuevo estudio proporciona pruebas que HMCES es bastante versátil lograr tareas totalmente diversas en respuesta a daño de la DNA, dependiendo de necesidad. Por ejemplo, en un estudio anterior, la universidad de los colaboradores Levon Halabelian de Toronto, el Ph.D., y Cheryl Arrowsmith, Ph.D., mostrado cómo HMCES puede realizar estos papeles múltiples en la célula determinando la estructura 3D del salto de HMCES a varios tipos de cabos “rotos” de la DNA. En el estudio actual, sus estructuras reveladoras cómo HMCES puede también orquestrar las actividades que ensamblan del final alternativo en células de B. Otros denunciaron que en algunos contextos HMCES las corazas dañaron la DNA de una sola fila de la degradación adicional.

Por otra parte, HMCES es la única proteína humana que contiene un dominio conservado en la proteína bacteriana YedK, que participa en la reparación de la DNA de Escherichia Coli. El co-autor mayor L. Aravind, Ph.D., del centro nacional para la información de biotecnología y de la biblioteca nacional del remedio (NCBI, NLM) observa que estas conclusión hacen alusión eso en el curso de la evolución, HMCES-como las proteínas detectó la capacidad de reconocer y de responder apropiadamente a los signos diversos de la señal de socorro genomic.

“Muchas proteínas de la reparación de la DNA tienen orígenes antiguos,” él dice. “HMCES agrega a ese repertorio y muestra que las células mamíferas han reclutado estrategias de la reparación de bacterias para mediar la DNA que ensamblaba en un mecanismo doble fisiológico de la reparación del cabo-interruptor, en este caso CSR.”

Shukla concurre:

La naturaleza ha encontrado sin obstrucción una manera de utilizar esta proteína extremadamente importante para ascender el bienestar de muchos organismos.”

Source:
Journal reference:

Shukla, V., et al. (2019) HMCES Functions in the Alternative End-Joining Pathway of the DNA DSB Repair during Class Switch Recombination in B Cells. Molecular Cell. doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.031.