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Le consortium lance le projet ambitieux pour transformer le traitement de la douleur

Dans un effort pour traiter des médicaments plus sûrs et plus efficaces de besoin critique de santé publique de neuf, de traiter la douleur, un consortium basé au laboratoire de la pharmacologie de systèmes (LSP) à la Faculté de Médecine de Harvard a lancé un projet ambitieux intitulé la DOULEUR d'ARRÊT (options thérapeutiques sûres pour la douleur et l'inflammation).

En combinant un large éventail d'approches renseignement renseignement expérimentales et artificielles, les objectifs de consortium pour recenser les composés qui bloquent sélecteur l'activité des nociceptors--les neurones sensoriels qui détectent et commencent la douleur--dans le but de développer les candidats neufs et précliniques de médicament qui offrent une alternative aux médicaments opioid basés sur au coeur de l'épidémie d'opioid des États-Unis.

Le projet est abouti par des chercheurs à partir de la voie HMP et de l'hôpital pour enfants de Boston, avec des collaborateurs à partir de Massachusetts Institute of Technology (MIT) et le Max Planck Institute pour la recherche médicale en Allemagne.

Il est supporté par l'Agence de la défense pour les projets de recherche avancés des États-Unis (DARPA) par le programme de panacée, qui vise à engendrer les traitements neufs qui satisfont les besoins médicaux sous-contactés des soldats et des vétérans de service actif. L'accord de collaboration de DARPA comprend le financement jusqu'à de $23.378.281.

Le consortium de DOULEUR d'ARRÊT entoure des compétences en travers des disciplines de recherches, y compris la neurobiologie, pharmacologie de systèmes, biologie de cellule souche, et chimie de calcul et médicinale, et est abouti par :

  • Peter Sorger, professeur d'Otto Krayer de la pharmacologie de systèmes et du directeur du programme de Harvard en la Science thérapeutique (coups) et LSP à la voie HMP.
  • Haricot de Bruce, professeur de Robert Winthrop de la neurobiologie dans l'institut de Blavatnik à la voie HMP.
  • Clifford Woolf, professeur de la neurologie et de la neurobiologie à la voie HMP et au directeur de F.M. Kirby Center et du programme en neurobiologie aux enfants de Boston.

Nous avons des opportunités considérables aujourd'hui de combiner des méthodes neuves de laboratoire, la chimie avancée et l'artificial intelligence et de porter ces outils pour concerner les énormes défis sociaux, scientifiques et médicaux du management de douleur.

Les soins modernes de cancer, par exemple, sont maintenant pleins de promettre les médicaments neufs basés sur la science transformative, pourtant si nous regardons deux décennies l'inducteur a semblé être coincé. Nous espérons que les avances en science de sensation et de calculer changeront de vitesse assimilé la trajectoire du développement de médicament pour la douleur. »

Peter Sorger

Crise non résolue

Selon l'institut national sur la toxicomanie, 1,7 millions d'Américains environ ont souffert des troubles de consommation de produits liés aux antidouleurs d'opioid d'ordonnance en 2017 seulement, et plus de 47.000 sont morts en raison de l'overdose d'opioid, principales agences gouvernementales pour déclarer une urgence au niveau national de santé publique qui année.

Les opioids d'ordonnance sont généralement efficaces pour la demande de règlement immédiate et temporaire de la douleur sévère, comme après le traumatisme ou la chirurgie. Cependant, ils sont seulement partiellement ou pas du tout efficaces pour la douleur chronique, et leur usage prolongé comporte des risques graves pour développer la tolérance, la dépendance et l'usage.

Les efforts pour développer des traitements de douleur de nonopioid ont été en grande partie infructueux, mis en valeur, par exemple, par le rappel de profil haut du médicament Vioxx de douleur et d'inflammation d'ordonnance en 2014. Les médicaments actuellement disponibles tels que le paracétamol et l'ibuprofène ne sont pas aussi efficaces que les opioids et, quand long terme utilisé, peuvent avoir des effets secondaires défavorables qui comprennent le saignement gastro-intestinal et les lésions au foie.

Due au manque de solutions de rechange viables, opioids d'ordonnance demeurent une option thérapeutique primaire pour le management d'aigu et la douleur chronique.

« Si nous pouvons avec succès établir de meilleurs médicaments pour régler la douleur, tels qu'aucun médecin ne devrait jamais prescrire des opioids parce qu'il y aurait des options plus sûres et plus efficaces procurables, il y aurait un énorme choc sur la pratique du médicament et sur la catastrophe sociale que l'épidémie d'opioid a produite, » Woolf a dit. « Comme consortium, nous sommes désireux pour recevoir ce défi et pour faire tout possible d'atteindre cet objectif. »

Embrassement de la complexité

Pour recenser neuf, les candidats de médicament de nonopioid, le consortium de DOULEUR d'ARRÊT adopte une seule approche qui embrasse la complexité de la biologie de la douleur.

Les processus de développement actuels de médicament dans l'industrie se concentrent type sur l'examen critique pour les composés qui affectent un objectif biologique unique--comme des efforts défaillis récents pour développer des médicaments visant la protéine Nav1.7, recensée comme défectueuse dans les gens avec un trouble congénital qui les rend peu sensibles à la douleur.

En revanche, le consortium ne commencera pas par les objectifs prédéterminés mais se concentrera au lieu sur l'activité des cellules, particulièrement les neurones de nociceptor responsables de commencer la sensation de la douleur.

« Ce projet est basé sur la reconnaissance que plusieurs des la plupart des traitements efficaces pour d'autres maladies neurologiques ont beaucoup de cibles moléculaires, pas simplement une, » Bean a dit. « Notre objectif est de comprendre systématiquement le réseau complexe des molécules réglant le fonctionnement des neurones de douleur-détection et d'employer cette connaissance pour concevoir les molécules de médicament qui heurtent beaucoup d'objectifs, dans le but fonctionnement de en toute sécurité et sélecteur inhibant de nociceptor. »

L'équipe examinera pour la petite molécule, les composés basés sur nonopioid qui amortissent l'activité des nociceptors humains dérivés par cellule souche dans des états de laboratoire.

L'équipe se concentrera sur les composés qui bloquent exclusivement le fonctionnement de nociceptor, tout en laissant l'activité de l'autre cellule tape, comme des neurones moteurs ou des cellules de coeur, inchangés. Cette désignation d'objectifs sélectrice est une borne préclinique principale de sécurité et de spécificité. Ces composés alors seront largement analysés leurs moléculaire et caractéristiques biologiques, y compris des effets sur l'expression du gène, la production de protéine et la physiologie de cellules.

Ces caractéristiques seront combinées avec des analyses tirées d'INDRA (réseau intégré et assembleur dynamique de raisonnement), un système puissant d'artificial intelligence développé au LSP, qui analyse automatiquement les bases de données de littérature scientifique et de public pour construire des modèles avec des réseaux de gène et de protéine qui peuvent alors être vérifiés dans le laboratoire.

Ensemble, ces analyses visent à articuler les mécanismes moléculaires précis par lesquels les composés empêchent le fonctionnement de nociceptor et indiquent les cibles moléculaires spécifiques impliquées afin d'aviser le développement ultérieur de médicament.

Une fois qu'entièrement caractérisés, des composés de promesse seront raffinés ou remodelés par des techniques de calcul et expérimentales de chimie pour maximiser leur efficacité potentielle.

Les composés seront alors vérifiés pour la sécurité et l'efficacité pour le management de douleur dans les modèles précliniques et par la vision par ordinateur neuve et les outils d'apprentissage développés par le consortium.

Future fondation

En intégrant ces approches complémentaires, le consortium de DOULEUR d'ARRÊT destine pour produire des candidats complètement évalués de médicament à soumettre aux États-Unis Food and Drug Administration pour la nomination neuve d'investigation de médicament.

De plus, l'équipe croit que le passage d'une approche cible objectif à une approche cellulaire d'examen critique sauvegardée par modélisation numérique sophistiquée pourrait aider à transformer le procédé de la découverte de médicaments et de la validation en offrant un modèle alternatif pour satisfaire d'autres besoins thérapeutiques imprévisibles critiques.

Le développement de médicament est notoirement lent et laborieux, mais les chercheurs disent qu'ils sont optimistes que la profondeur et la largeur de leurs compétences collectives--tiré des disciplines et des institutions multiples--permet pour développer des candidats de médicament adaptés pour des tests cliniques humains dans la trame de temps de cinq ans du projet. En tant qu'une mesure de progrès, des composés neufs sont synthétisés et déjà vérifiés par l'équipe.

Ce projet est attentivement aligné avec l'initiative récent lancée de thérapeutique à la voie HMP, qui vise à accélérer la traduction des découvertes de la science fondamentale dans des demandes de règlement neuves pour des patients.

À cet effet, le consortium poursuivra le développement des candidats de médicament les plus prometteurs par des entreprises ou des collaborations neuves avec exister les compagnies pharmaceutiques ou biotechnologiques. Ceci comprend fonctionner avec des incubateurs des sciences de la vie tels que le laboratoire ou le laboratoire récent annoncé Longwood de durée de Pagliuca Harvard de durée de Blavatnik Harvard, que les deux supportent le stade précoce, la biotechnologie de haut-potentiel et les projets des sciences de la vie de la communauté de Harvard.

« Le développement des médicaments plus sûrs pour remonter des opioids d'ordonnance pour le management de douleur demeure un de appuyer les besoins imprévisibles en médicament, » a dit George Q. Daley, doyen de voie HMP. « Cette promesse multi-institutionnelle ambitieuse d'offres de consortium pour améliorer la santé et le bien-être des patients et des familles innombrables. »