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Il consorzio lancia il progetto ambizioso per trasformare il trattamento di dolore

In uno sforzo per indirizzare la salute pubblica critica abbia bisogno di per nuovo, più sicuro e le medicine più efficaci per trattare il dolore, un consorzio basato al laboratorio di farmacologia dei sistemi (LSP) alla facoltà di medicina di Harvard ha lanciato un progetto ambizioso nominato DOLORE di ARRESTO (opzioni terapeutiche sicure per dolore ed infiammazione).

Combinando una vasta gamma da di approcci guidati da intelligenza sperimentali ed artificiali, gli obiettivi del consorzio per identificare i composti che bloccano selettivamente l'attività dei nociceptors--i neuroni sensoriali che percepiscono ed iniziano il dolore--con lo scopo di sviluppare nuovo, candidati preclinici della droga che offrono un'alternativa ai farmaci basati a opioide al centro dell'epidemia dell'opioide degli Stati Uniti.

Il progetto piombo dai ricercatori dal HMS e dall'ospedale pediatrico di Boston, con i collaboratori da Massachusetts Institute of Technology (MIT) ed il Max Planck Institute per ricerca medica in Germania.

È supportato dal Defense Advanced Research Projects Agency degli Stati Uniti (DARPA) con il programma della panacea, che mira a generare le nuove terapie che rispondono ai bisogni medici sotto-incontrati dei soldati e dei veterani di servizio attivo. L'accordo cooperativo di DARPA include il finanziamento di fino a $23.378.281.

Il consorzio di DOLORE di ARRESTO comprende la competenza attraverso le discipline della ricerca, compreso la neurobiologia, farmacologia dei sistemi, biologia di cellula staminale e chimica di calcolo e medicinale e piombo vicino:

  • Peter Sorger, il professore di Otto Krayer di farmacologia dei sistemi e di Direttore del programma di Harvard nella scienza terapeutica (colpi) e il LSP al HMS.
  • Fagiolo di Bruce, il professor di Robert Winthrop di neurobiologia nell'istituto di Blavatnik al HMS.
  • Clifford Woolf, professore di neurologia e di neurobiologia al HMS ed a Direttore del F.M. Kirby Center e del programma in neurobiologia ai bambini di Boston.

Abbiamo opportunità sostanziali oggi di combinare i nuovi metodi del laboratorio, la chimica avanzata e l'intelligenza artificiale e di portare quegli strumenti per riguardare le sfide sociali, scientifiche e mediche enormi della gestione di dolore.

La cura del cancro moderna, per esempio, ora è piena di promessa delle medicine nuove basate su scienza trasformatrice, eppure se guardiamo indietro due decadi il campo è sembrato essere attaccato. Speriamo che gli avanzamenti nella scienza della sensazione e di computazione spostino similmente la traiettoria dello sviluppo della droga per dolore.„

Peter Sorger

Crisi irrisolta

Secondo l'istituto nazionale su abuso di droga, i 1,7 milione Americani stimati hanno sofferto dai disordini di uso della sostanza relativi nel 2017 agli analgesici dell'opioide di prescrizione da solo e più di 47.000 sono morto come conseguenza della dose eccessiva dell'opioide, enti governativi principali dichiarare un'emergenza nazionale di salute pubblica che anno.

Gli opioidi di prescrizione sono generalmente efficaci per il trattamento immediato e temporaneo di dolore severo, quali dopo il trauma o la chirurgia. Tuttavia, sono soltanto parzialmente o per niente efficaci per dolore cronico ed il loro uso prolungato porta i rischi seri per sviluppare la tolleranza, la dipendenza e l'uso improprio.

Gli sforzi per sviluppare le terapie di dolore del nonopioid sono stati in gran parte infruttuosi, evidenziato, per esempio, dal richiamo di alto profilo della droga Vioxx di dolore e di infiammazione di prescrizione nel 2014. I farmaci attualmente disponibili quali acetaminofene e ibuprofene non sono efficaci quanto gli opioidi e, quando lungo termine usato, possono avere effetti secondari avversi che comprendono lo spurgo ed il danno di fegato gastrointestinali.

dovuto la mancanza di alternative fattibili, opioidi di prescrizione rimane un'opzione terapeutica primaria per la gestione sia di dolore acuto che cronico.

“Se possiamo costruire con successo le migliori droghe per gestire il dolore, tali che nessun medico dovrebbe mai prescrivere gli opioidi perché ci sarebbero opzioni più sicure e più efficaci disponibili, ci sarebbe un impatto enorme sia sulla pratica di medicina che sulla catastrofe sociale che l'epidemia dell'opioide ha creato,„ Woolf ha detto. “Come consorzio, siamo entusiasta accettare questa sfida e fare tutto possibile raggiungere questo scopo.„

Abbraccio della complessità

Per identificare nuovo, i candidati della droga del nonopioid, il consorzio di DOLORE di ARRESTO sta adottando un approccio unico che abbraccia la complessità della biologia di dolore.

I processi di sviluppo correnti della droga nell'industria mettono a fuoco tipicamente su selezione per i composti che pregiudicano un singolo obiettivo biologico--quali gli sforzi guastati recenti per sviluppare le droghe che mirano alla proteina Nav1.7, identificata come difettosa nella gente con un disordine congenito che le rende insensibili a dolore.

Al contrario, il consorzio non comincerà con gli obiettivi predeterminati ma invece metterà a fuoco sull'attività delle celle, specificamente i neuroni di nociceptor responsabili dell'inizio della sensazione di dolore.

“Questo progetto è basato sul riconoscimento che molte di droghe più efficaci per altre malattie neurologiche hanno molti obiettivi molecolari, non appena uno,„ il Bean ha detto. “Il nostro scopo è di capire sistematicamente la rete complessa delle molecole che gestiscono la funzione dei neuroni dipercezione e di usare quella conoscenza per progettare le molecole della droga che colpiscono molti obiettivi, allo scopo funzione di sicuro e selettivamente d'inibizione di nociceptor.„

Il gruppo schermerà per la piccola molecola, a composti basati nonopioid che fanno tacere l'attività dei nociceptors umani derivati cellula staminale negli stati del laboratorio.

Il gruppo metterà a fuoco sui composti che esclusivamente bloccano la funzione di nociceptor, mentre lasciano l'attività dell'altra cella digita, quali i motoneuroni o le celle del cuore, inalterati. Questa ottimizzazione selettiva è un indicatore preclinico chiave della sicurezza e della specificità. Questi composti poi saranno analizzati completamente per le loro caratteristiche molecolari e biologiche, compreso gli effetti su espressione genica, su produzione della proteina e su fisiologia cellulare.

Questi dati si combineranno con le comprensioni ricavate da INDRA (rete integrata ed assemblatore dinamico di ragionamento), un sistema potente di intelligenza artificiale messo a punto al LSP, che analizza automaticamente i database del pubblico e della letteratura scientifica per costruire i modelli con reti della proteina e del gene che possono poi essere provate in laboratorio.

Insieme, queste analisi mirano ad articolare i meccanismi molecolari precisi da cui i composti inibiscono la funzione di nociceptor e rivelano gli obiettivi molecolari specifici in questione per informare ulteriore sviluppo della droga.

Una volta che completamente caratterizzati, i composti di promessa saranno raffinati o riprogettati con le tecniche di calcolo e sperimentali di chimica per massimizzare la loro efficacia potenziale.

I composti poi saranno provati a sicurezza e ad efficacia per la gestione di dolore nei modelli preclinici e con nuova visione artificiale e strumenti dell'apprendimento sviluppati dal consorzio.

Fondamenta future

Integrando questi approcci complementari, il consorzio di DOLORE di ARRESTO intende generare i candidati completamente valutati della droga da presentare agli Stati Uniti Food and Drug Administration per la nuova designazione d'investigazione della droga.

Inoltre, il gruppo crede che lo spostamento ad un da un approccio basato a obiettivo ad un ad un approccio basato a cella della selezione fatto un backup dalla modellistica di calcolo specializzata potrebbe contribuire a trasformare il trattamento della scoperta e della convalida della droga offrendo un modello alternativo per rispondere ad altri bisogni terapeutici insoddisfatti critici.

Lo sviluppo della droga è notoriamente lento ed arduo, ma i ricercatori dicono che sono ottimisti che la profondità e la larghezza della loro competenza collettiva--ricavato dalle discipline e dalle istituzioni multiple--permette di sviluppare i candidati della droga adatti a test clinici umani all'interno del calendario quinquennale del progetto. Come una misura di progresso, i nuovi composti già stanno sintetizzandi e provandi dal gruppo.

Questo progetto è stato allineato molto attentamente rispetto all'iniziativa recentemente lanciata di terapeutica al HMS, che mira ad accelerare la traduzione di scoperte di scienza di base nei nuovi trattamenti per i pazienti.

A questo scopo, il consorzio perseguirà lo sviluppo dei candidati della droga di promessa con le nuove imprese o collaborazioni con l'esistenza farmaceutica o le società di Biotech. Ciò comprende il lavoro con le incubatrici di scienze biologiche quali il laboratorio di vita di Pagliuca Harvard o il laboratorio recentemente annunciato Longwood di vita di Blavatnik Harvard, che entrambe supportano la fase iniziale, il alto-potenziale Biotech ed i progetti di scienze biologiche dalla comunità di Harvard.

“Lo sviluppo dei farmaci più sicuri per sostituire gli opioidi di prescrizione per la gestione di dolore rimane uno dello stampare i bisogni insoddisfatti nella medicina,„ ha detto George Q. Daley, decano del HMS. “Questa promessa multi-istituzionale ambiziosa di offerte del consorzio per il miglioramento la salubrità e del benessere dei pazienti e delle famiglie innumerevoli.„