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O consórcio lança o projecto ambicioso para transformar o tratamento da dor

Em um esforço para endereçar as medicinas mais seguras e mais eficazes da necessidade crítica da saúde pública para novo, de tratar a dor, um consórcio baseado no laboratório da farmacologia dos sistemas (LSP) na Faculdade de Medicina de Harvard lançou um projecto ambicioso intitulado a DOR da PARADA (opções terapêuticas seguras para a dor e a inflamação).

Combinando uma vasta gama de aproximações inteligência-conduzidas experimentais e artificiais, os alvos do consórcio para identificar os compostos que obstruem selectivamente a actividade dos nociceptors--os neurônios sensoriais que detectam e iniciam a dor--com o objectivo de desenvolver os candidatos novos, pré-clínicos da droga que oferecem uma alternativa às medicamentações opiáceo-baseadas no centro da epidemia do opiáceo dos E.U.

O projecto é conduzido por pesquisadores do HMS e do hospital de crianças de Boston, com os colaboradores de Massachusetts Institute of Technology (MIT) e o Max Planck Institute para a investigação médica em Alemanha.

É apoiado pelo Defense Advanced Research Projects Agency dos E.U. (DARPA) com o programa da panaceia, que aponta gerar as terapias novas que endereçam necessidades médicas sob-encontradas de soldados e de veteranos do serviço activo. O acordo cooperativo de DARPA inclui o financiamento de até $23.378.281.

O consórcio da DOR da PARADA abrange a experiência através das disciplinas da pesquisa, incluindo a neurobiologia, farmacologia dos sistemas, biologia de célula estaminal, e química computacional e medicinal, e é conduzido perto:

  • Peter Sorger, professor de Otto Krayer da farmacologia dos sistemas e do director do programa de Harvard na ciência terapêutica (batidas) e LSP no HMS.
  • Feijão de Bruce, professor de Robert Winthrop da neurobiologia no instituto de Blavatnik no HMS.
  • Clifford Woolf, professor da neurologia e da neurobiologia no HMS e no director do F.M. Kirby Centro e do programa na neurobiologia em crianças de Boston.

Nós temos oportunidades substanciais de combinar métodos novos do laboratório, química avançada e a inteligência artificial e de trazer hoje aquelas ferramentas para carregar nos desafios sociais, científicos e médicos enormes da gestão da dor.

O cuidado moderno do cancro, por exemplo, está agora completo de prometer as medicinas novas baseadas na ciência transformativo, contudo se nós olhamos para trás duas décadas o campo pareceu ser colado. Nós esperamos que os avanços na ciência da sensação e da computação deslocarão similarmente a trajectória da revelação da droga para a dor.”

Peter Sorger

Crise não resolvida

De acordo com o instituto nacional no abuso de drogas, os 1,7 milhão americanos calculados sofreram das desordens do uso da substância relativas aos apaziguadores de dor do opiáceo da prescrição em 2017 apenas, e mais de 47.000 morreram em conseqüência da overdose do opiáceo, agências governamentais principais para declarar uma emergência de âmbito nacional da saúde pública que ano.

Os opiáceo da prescrição são geralmente eficazes para o tratamento imediato e provisório da dor severa, como após o traumatismo ou a cirurgia. Contudo, são somente parcialmente ou de forma alguma eficazes para a dor crônica, e seu uso prolongado leva riscos sérios para desenvolver a tolerância, o apego e o emprego errado.

Os esforços para desenvolver terapias da dor do nonopioid foram pela maior parte mal sucedidos, destacado, por exemplo, pelo aviso destacado da droga Vioxx da dor e da inflamação da prescrição em 2014. As medicamentações actualmente disponíveis tais como o acetaminophen e o ibuprofeno não são tão eficazes quanto os opiáceo e, quando prazo usado, podem ter os efeitos secundários adversos que incluem o sangramento e dano de fígado gastrintestinais.

Devido à falta de alternativas viáveis, opiáceo da prescrição permanece uma opção terapêutica preliminar para a gestão da dor aguda e crônica.

“Se nós podemos com sucesso construir melhores drogas para controlar a dor, tais que nenhum médico precisaria nunca de prescrever opiáceo porque haveria umas opções mais seguras e mais eficazes disponíveis, haveria um impacto enorme na prática de medicina e na catástrofe social que a epidemia do opiáceo criou,” Woolf disse. “Como um consórcio, nós somos afiados aceitar este desafio e fazer tudo possível conseguir este objetivo.”

Abraçando a complexidade

Para identificar novo, os candidatos da droga do nonopioid, o consórcio da DOR da PARADA estão tomando uma aproximação original que abrace a complexidade da biologia da dor.

Os processos de revelação actuais da droga na indústria centram-se tipicamente sobre a selecção para os compostos que afectam um único alvo biológico--como esforços falhados recentes para desenvolver as drogas que visam a proteína Nav1.7, identificada como defeituosa nos povos com uma desordem congenital que os torne insensíveis à dor.

Ao contrário, o consórcio não começará com os alvos predeterminados mas centrar-se-á pelo contrário sobre a actividade das pilhas, especificamente os neurônios do nociceptor responsáveis para iniciar a sensação da dor.

“Este projecto é baseado no reconhecimento que muitas das drogas as mais eficazes para outras doenças neurológicas têm muitos alvos moleculars, não apenas um,” Feijão disse. “Nosso objetivo é compreender sistematicamente a rede complexa das moléculas que controlam a função dos neurônios dedetecção e usar esse conhecimento para projectar as moléculas da droga que batem muitos alvos, com o objectivo função de com segurança e selectivamente de inibição do nociceptor.”

A equipe seleccionará para a molécula pequena, os compostos nonopioid-baseados que silenciam a actividade de nociceptors humanos derivados célula estaminal sob condições do laboratório.

A equipe focalizará nos compostos que obstruem exclusivamente a função do nociceptor, ao deixar a actividade da outra pilha dactilografa, como neurônios de motor ou pilhas do coração, não afectados. Esta escolha de objectivos selectiva é um marcador pré-clínico chave da segurança e da especificidade. Estes compostos serão analisados então detalhada para suas características moleculars e biológicas, incluindo efeitos na expressão genética, produção da proteína e fisiologia da pilha.

Estes dados serão combinados com as introspecções seleccionadas de INDRA (rede integrada e assembler dinâmico do raciocínio), um sistema de inteligência artificial poderoso desenvolvido no LSP, que analisa gramaticalmente automaticamente as bases de dados da literatura científica e do público para construir modelos das redes do gene e da proteína que podem então ser testadas no laboratório.

Junto, estas análises apontam articular os mecanismos moleculars precisos por que os compostos inibem a função do nociceptor e revelam os alvos moleculars específicos envolvidos a fim informar uma revelação mais adicional da droga.

Uma vez que caracterizados inteiramente, os compostos de promessa serão refinados ou remodelados com as técnicas computacionais e experimentais da química para maximizar sua eficácia potencial.

Os compostos serão testados então para a segurança e a eficácia para a gestão da dor em modelos pré-clínicos e com a visão por computador nova e as ferramentas da aprendizagem desenvolvidas pelo consórcio.

Fundação futura

Integrando estas aproximações complementares, o consórcio da DOR da PARADA pretende gerar candidatos completamente avaliados da droga para apresentação aos E.U. Food and Drug Administration para a designação nova de investigação da droga.

Além, a equipe acredita que a SHIFT de uma aproximação alvo-baseada a uma aproximação baseado em celulas da selecção suportada por modelagem computacional sofisticada poderia ajudar a transformar o processo de descoberta e de validação da droga oferecendo um modelo alternativo endereçar outras necessidades terapêuticas não satisfeitas críticas.

A revelação da droga é notòria lenta e laboriosa, mas os pesquisadores dizem que são optimistas que a profundidade e a largura de sua experiência colectiva--seleccionado das disciplinas e das instituições múltiplas--torna possível desenvolver os candidatos da droga apropriados para ensaios clínicos humanos dentro do prazo de cinco anos do projecto. Como uma medida do progresso, os compostos novos já estão sendo sintetizados e testados pela equipe.

Este projecto é alinhado pròxima com a iniciativa recentemente lançada da terapêutica no HMS, que aponta expedir a tradução de descobertas da ciência básica em tratamentos novos para pacientes.

Com tal fim, o consórcio levará a cabo a revelação dos candidatos os mais prometedores da droga com os riscos ou as colaborações novas com a existência farmacêutica ou as empresas de Biotech. Isto inclui o trabalho com as incubadoras das ciências da vida tais como o laboratório da vida de Pagliuca Harvard ou o laboratório recentemente anunciado Longwood da vida de Blavatnik Harvard, que ambos apoiam a fase inicial, o alto-potencial Biotech e os projectos das ciências da vida da comunidade de Harvard.

“A revelação de umas medicamentações mais seguras para substituir opiáceo da prescrição para a gestão da dor permanece uma de pressionar necessidades não satisfeitas na medicina,” disse George Q. Daley, decano do HMS. “Esta promessa multi-institucional ambiciosa das ofertas do consórcio para melhorar a saúde e o bem estar de pacientes e de famílias incontáveis.”