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Étude : La protéine TBK1 introduit le développement du cancer, supprime la réaction immunitaire à la maladie

Les chercheurs au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas ont constaté qu'une protéine impliquée dans la réaction immunitaire aux microbes peut alimenter le développement du cancer et également supprimer la réaction immunitaire à la maladie.

Fonctionnant dans des modèles de souris de cancer de poumon, la kinase Bidon-grippante trouvée par équipe 1 (TBK1) et sa protéine TBK-grippante 1 (TBKBP1) de protéine d'adaptateur contribuent à la tumorigenèse quand elles sont activées par des facteurs de croissance plutôt que par les mécanismes immunisés innés. Leurs découvertes sont aujourd'hui rapporté en biologie cellulaire de nature.

Notre travail fournit également la première preuve que TBK1 fonctionne en cellules cancéreuses pour négocier l'immunodépression, la proposition de cela visant TBK1 empêchera la croissance tumorale et introduira l'immunité antitumorale. »

Sun de Shao-Cong, Ph.D., auteur supérieur et professeur de l'immunologie

La recherche récente a indiqué que TBK1, qui négocie normalement l'admission de l'interféron de type 1 en réponse aux virus ou aux bactéries, introduit également la survie et la reproduction des cellules cancéreuses KRAS-dépendantes. Le Sun et les collègues se sont mis à recenser le choc de TBK1 sur des cellules cancéreuses et son rôle à l'étude le développement du cancer in vivo.

Ils ont constaté la première fois qu'assommant TBK1 dans un modèle de souris conçu pour développer spontanément le cancer de poumon piloté par des mutations de KRAS tranchant réduites le nombre et la taille de tumeurs. La précipitation dans une ligne humaine de cancer de poumon introduite a programmé la mort cellulaire et a supprimé la croissance tumorale.

Dans une série d'expériences, les chercheurs ont prouvé que TBK1 et TBKBP1 forment un axe de signalisation de facteur de croissance qui active mTORC1 pour introduire le développement de tumeur.

La voie se compose de TBKBP1 recrutant TBK1 au C-thêta de protéine kinase (PKCθ), par une protéine CARD10 appelé d'échafaudage, permettant à PKCθ d'activer TBK1.

Amlexanox empêche TBK1, rétrécit des tumeurs

Pour vérifier la possibilité thérapeutique de la protéine, elles ont traité des souris avec le cancer de poumon motivé par KRAS avec l'amlexanox, un médicament reconnu par Food and Drug Administration comme pâte pour traiter certains ulcères oraux.

Le médicament a été récent recensé comme inhibiteur TBK1. Les souris injectées avec l'amlexanox ont eu une réduction escarpée du nombre et de la taille de tumeurs de poumon.

le cancer motivé par KRAS est résistant à la réaction immunitaire, mais les chercheurs ont trouvé des tumeurs sensibilisées par amlexanox au blocus du point de reprise CTLA-4 sur les cellules de T immunisées.

Démanteler TBK1 dans le modèle motivé par KRAS de souris a augmenté la fréquence des cellules de T effectrices de l'aide CD4 et des cellules de T du cellule-massacre CD8 dans les poumons des souris. Une expérience assimilée dans un autre modèle de souris également réduit la fréquence de l'immunisé-suppression myéloïde-a dérivé des cellules d'éliminateur.

Les expériences complémentaires ont impliqué TBK1 dans la promotion de la glycolyse - un procédé métabolique sucre-brûlant qui supprime également le système immunitaire - et la plus grande présence de PD-L1, une protéine sur des cellules tumorales qui tourne les cellules de T hors circuit de attaque par le raccordement à la protéine PD-1 sur leur surface de cellules.

La demande de règlement avec l'amlexanox et l'immunothérapie anti-CTLA-4 a stimulé la réaction immunitaire et la taille de la tumeur réduite et la fréquence dans les modèles de souris.

« Nous continuons à examiner le fonctionnement de signalisation de TBK1 dans différents types de cellules immunitaires utilisant des modèles animaux et pour évaluer la possibilité thérapeutique de TBK1 utilisant les modèles précliniques de cancer, » le Sun indique.

Tandis que l'amlexanox a été vérifié dans un test clinique pour la demande de règlement du diabète de type 2 et de l'obésité, il n'y a aucun test clinique ouvert pour vérifier le médicament contre le cancer.

Le Sun indique que son équipe continue la recherche préclinique nécessaire pour étendre le travail préparatoire pour des tests cliniques, y compris la recherche pour déterminer si l'amlexanox pourrait fonctionner contre d'autres types de cancer.

Source:
Journal reference:

Zhu, L. et al. (2019) TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8.