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Studio: La proteina TBK1 promuove lo sviluppo del cancro, sopprime la risposta immunitaria alla malattia

I ricercatori al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas hanno trovato che una proteina in questione nella risposta immunitaria ai microbi anche può rifornire lo sviluppo di combustibile del cancro e sopprimere la risposta immunitaria alla malattia.

Lavorando nei modelli del mouse del cancro polmonare, il gruppo ha trovato che chinasi 1 (TBK1) dell'Carro armato-associazione e la sua proteina 1 (TBKBP1) dell'TBK-associazione della proteina del convertitore contribuisce al tumorigenesis quando sono attivati dai fattori di crescita piuttosto che dai meccanismi immuni innati. I loro risultati sono riferiti oggi in biologia cellulare della natura.

Il nostro lavoro egualmente fornisce la prima prova che TBK1 funziona in cellule tumorali per mediare l'immunosoppressione, suggerire quello che mira a TBK1 sia inibirà la crescita del tumore che promuoverà l'immunità antitumorale.„

Sun di Shao-Cong, Ph.D., autore senior e professore di immunologia

La ricerca recente ha indicato che TBK1, che media normalmente l'induzione dell'interferone di tipo 1 in risposta ai virus o ai batteri, egualmente promuove la sopravvivenza e la riproduzione delle cellule tumorali KRAS-dipendenti. Il Sun ed i colleghi hanno precisato per identificare l'impatto di TBK1 sulle cellule tumorali ed il suo ruolo nello sviluppo del cancro in vivo.

In primo luogo hanno trovato che quello tramortire TBK1 in un modello del mouse destinato per sviluppare spontaneamente il cancro polmonare determinato dalle mutazioni di KRAS marcato ha diminuito il numero e la dimensione dei tumori. Il colpo in una riga umana del cancro polmonare promossa ha programmato la morte delle cellule ed ha soppresso la crescita del tumore.

In una serie degli esperimenti, i ricercatori hanno indicato che TBK1 e TBKBP1 formano un asse di segnalazione di fattore di crescita che attiva mTORC1 per promuovere lo sviluppo del tumore.

La via consiste di TBKBP1 che recluta TBK1 al C-teta della chinasi proteica (PKCθ), attraverso una proteina dell'impalcatura chiamata CARD10, permettendo a PKCθ di attivare TBK1.

Amlexanox inibisce TBK1, tumori degli strizzacervelli

Per verificare il potenziale terapeutico della proteina, hanno trattato i mouse con dal il cancro polmonare guidato KRAS con amlexanox, una droga approvata da Food and Drug Administration come inserimento per trattare determinate ulcere orali.

La droga recentemente è stata identificata come inibitore TBK1. I mouse iniettati con amlexanox hanno avuti una riduzione ripida del numero e della dimensione dei tumori del polmone.

da cancro guidato KRAS è resistente alla risposta immunitaria, ma i ricercatori hanno trovato i tumori sensibilizzati amlexanox al blocco del controllo CTLA-4 sulle celle di T immuni.

Abbattere TBK1 dal nel modello guidato KRAS del mouse ha aumentato la frequenza delle celle di T dell'assistente dell'effettore CD4 e delle celle di T di cella-uccisione CD8 nei polmoni dei mouse. Un simile esperimento in un altro modello del mouse egualmente ha diminuito la frequenza delle celle mieloide-derivate disoppressione del soppressore.

Gli esperimenti supplementari hanno implicato TBK1 nella promozione di glicolisi - un trattamento metabolico di zucchero-masterizzazione che egualmente sopprime il sistema immunitario - e nella presenza aumentata di PD-L1, una proteina sulle celle del tumore che gira le celle di T fuori d'attacco connettendo con la proteina PD-1 sulla loro superficie delle cellule.

Il trattamento con amlexanox ed immunoterapia anti-CTLA-4 ha stimolato la risposta immunitaria ed ha diminuito la dimensione e la frequenza di tumore nei modelli del mouse.

“Stiamo continuando ad esaminare la funzione di segnalazione di TBK1 nei tipi differenti di celle immuni facendo uso dei modelli animali e valutare il potenziale terapeutico di TBK1 facendo uso dei modelli preclinici del cancro,„ il Sun dice.

Mentre il amlexanox è stato provato in un test clinico a trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità, non ci sono test clinici aperti provare la droga contro cancro.

Il Sun dice che il suo gruppo continua la ricerca preclinica necessaria per stendere il fondamento per i test clinici, compreso la ricerca per determinare se il amlexanox potrebbe lavorare contro altri tipi del cancro.

Source:
Journal reference:

Zhu, L. et al. (2019) TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8.