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Estudo: A proteína TBK1 promove a revelação do cancro, suprime a resposta imune à doença

Os pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas encontraram que uma proteína envolvida na resposta imune aos micróbios igualmente pode abastecer a revelação do cancro e suprimir a resposta imune à doença.

Trabalhando em modelos do rato do câncer pulmonar, a quinase Tanque-obrigatória encontrada equipe 1 (TBK1) e sua proteína TBK-obrigatória 1 da proteína do adaptador (TBKBP1) contribuem ao tumorigenesis quando é activada por factores de crescimento um pouco do que por mecanismos imunes inatos. Seus resultados são relatados hoje na biologia celular da natureza.

Nosso trabalho igualmente fornece a primeira evidência que TBK1 funciona nas células cancerosas para negociar o immunosuppression, sugerir isso que visa TBK1 inibirá o crescimento do tumor e promoverá a imunidade antitumorosa.”

Shao-Cong Sun, Ph.D., autor superior e professor da imunologia

A pesquisa recente indicou que TBK1, que negocia normalmente a indução do tipo - 1 interferona em resposta aos vírus ou às bactérias, também promove a sobrevivência e a reprodução de células cancerosas KRAS-dependentes. Sun e os colegas expor para identificar in vivo o impacto de TBK1 em células cancerosas e o seu papel na revelação do cancro.

Encontraram primeiramente que bater para fora TBK1 em um modelo do rato projetado desenvolver espontâneamente o câncer pulmonar conduzido por mutações de KRAS reduziu agudamente o número e o tamanho dos tumores. O Knockdown em uma linha humana do câncer pulmonar promovida programou a morte celular e suprimiu o crescimento do tumor.

Em uma série de experiências, os pesquisadores mostraram que TBK1 e TBKBP1 formam uma linha central de sinalização do factor de crescimento que activasse mTORC1 para promover a revelação do tumor.

O caminho consiste em TBKBP1 que recruta TBK1 à C-teta da quinase de proteína (PKCθ), através de uma proteína do andaime chamada CARD10, permitindo PKCθ de activar TBK1.

Amlexanox inibe TBK1, tumores dos psiquiatras

Para testar o potencial terapêutico da proteína, trataram ratos com o câncer pulmonar KRAS-conduzido com amlexanox, uma droga aprovada por Food and Drug Administration como uma pasta para tratar determinadas úlceras orais.

A droga foi identificada recentemente como um inibidor TBK1. Os ratos injetados com amlexanox tiveram uma redução íngreme no número e no tamanho de tumores do pulmão.

o cancro KRAS-conduzido é resistente à resposta imune, mas os pesquisadores encontraram tumores sensibilizados amlexanox ao bloqueio do ponto de verificação CTLA-4 em pilhas de T imunes.

Bater para baixo TBK1 no modelo KRAS-conduzido do rato aumentou a freqüência de pilhas de T do ajudante do effector CD4 e de pilhas de T da pilha-matança CD8 nos pulmões dos ratos. Uma experiência similar em um outro modelo do rato igualmente reduziu a freqüência de pilhas mielóide-derivadas desupressão do supressor.

As experiências adicionais implicaram TBK1 na promoção da glicólise - um processo metabólico dequeimadura que igualmente suprimisse o sistema imunitário - e na presença aumentada de PD-L1, uma proteína em pilhas do tumor que girasse pilhas de T fora de ataque conectando com a proteína PD-1 em sua superfície da pilha.

O tratamento com amlexanox e imunoterapia anti-CTLA-4 estimulou a resposta imune e reduziu o tamanho e a freqüência de tumor nos modelos do rato.

“Nós estamos continuando a examinar a função da sinalização de TBK1 em tipos diferentes de pilhas imunes usando os modelos animais e para avaliar o potencial terapêutico de TBK1 usando modelos pré-clínicos do cancro,” Sun diz.

Quando o amlexanox for testado em um ensaio clínico para o tratamento do tipo - 2 diabetes e obesidade, não há nenhum ensaio clínico aberto para testar a droga contra o cancro.

Sun diz que sua equipe continua a pesquisa pré-clínica necessária colocar o fundamento para ensaios clínicos, incluindo a pesquisa para determinar se o amlexanox pôde trabalhar contra outros tipos do cancro.

Source:
Journal reference:

Zhu, L. et al. (2019) TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8.