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Estudio: La proteína TBK1 asciende el revelado del cáncer, suprime inmunorespuesta a la enfermedad

Los investigadores en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson han encontrado que una proteína implicada en inmunorespuesta a los microbios también puede aprovisionar de combustible el revelado del cáncer y suprimir inmunorespuesta a la enfermedad.

Trabajando en modelos del ratón del cáncer de pulmón, la cinasa Tanque-obligatoria encontrada las personas 1 (TBK1) y su proteína TBK-obligatoria 1 (TBKBP1) de la proteína del adaptador contribuyen al tumorigenesis cuando son activadas por factores de incremento bastante que por los mecanismos inmunes naturales. Sus conclusión se denuncian hoy en biología celular de la naturaleza.

Nuestro trabajo también proporciona las primeras pruebas que TBK1 funciona en células cancerosas para mediar la immunosupresión, sugerir eso que apunta TBK1 inhibirá incremento del tumor y ascenderá inmunidad antitumores.”

Shao-Cong Sun, Ph.D., autor mayor y profesor de la inmunología

La investigación reciente indicó que TBK1, que media normalmente la inducción del interferón del tipo 1 en respuesta a virus o a bacterias, también asciende la supervivencia y la reproducción de células cancerosas KRAS-relacionadas. Sun y los colegas se establecieron para determinar impacto de TBK1 en las células cancerosas y su papel en el revelado del cáncer in vivo.

Primero encontraron que eliminar TBK1 en un modelo del ratón diseñado para desarrollar espontáneamente el cáncer de pulmón impulsado por mutaciones de KRAS redujo afiladamente el número y la talla de tumores. La precipitación en una línea humana del cáncer de pulmón ascendida programó muerte celular y suprimió incremento del tumor.

En una serie de experimentos, los investigadores mostraron que TBK1 y TBKBP1 forman un eje de transmisión de señales del factor de incremento que active mTORC1 para ascender el revelado del tumor.

El camino consiste en TBKBP1 que recluta TBK1 a la C-theta de la cinasa de proteína (PKCθ), a través de una proteína del andamio llamada CARD10, permitiendo a PKCθ activar TBK1.

Amlexanox inhibe TBK1, encoge tumores

Para probar el potencial terapéutico de la proteína, trataron ratones con el cáncer de pulmón KRAS-impulsado con el amlexanox, una droga aprobada por Food and Drug Administration como pasta para tratar ciertas úlceras orales.

La droga fue determinada recientemente como inhibidor TBK1. Los ratones inyectados con el amlexanox tenían una reducción escarpada en el número y la talla de los tumores del pulmón.

el cáncer KRAS-impulsado es resistente a la inmunorespuesta, pero los investigadores encontraron tumores sensibilizados amlexanox al bloqueo del punto de verificación CTLA-4 en las células de T inmunes.

Golpear hacia abajo TBK1 en el modelo KRAS-impulsado del ratón aumentó la frecuencia de las células de T del ayudante del determinante CD4 y de las células de T de la célula-matanza CD8 en los pulmones de los ratones. Un experimento similar en otro modelo del ratón también redujo la frecuencia de las células mieloide-derivadas de inmune-supresión del supresor.

Los experimentos adicionales implicaron TBK1 en la promoción de la glicolisis - un proceso metabólico azúcar-ardiendo que también suprime el sistema inmune - y la presencia creciente de PD-L1, una proteína en las células del tumor que gira las células de T lejos que atacan conectando con la proteína PD-1 en su superficie de la célula.

El tratamiento con el amlexanox y la inmunoterapia anti-CTLA-4 estimuló inmunorespuesta y redujo talla y frecuencia de tumor en los modelos del ratón.

“Estamos continuando examinar la función de la transmisión de señales de TBK1 en diversos tipos de células inmunes usando los modelos animales y fijar el potencial terapéutico de TBK1 usando modelos preclínicos del cáncer,” Sun dice.

Mientras que el amlexanox se ha probado en una juicio clínica para el tratamiento del tipo - 2 diabetes y obesidad, no hay juicios clínicas abiertas probar la droga contra cáncer.

Sun dice que sus personas continúan la investigación preclínica necesaria poner la base para las juicios clínicas, incluyendo la investigación para determinar si el amlexanox pudo trabajar contra otros tipos del cáncer.

Source:
Journal reference:

Zhu, L. et al. (2019) TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8.