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Dynamique des protéines essentielles de système immunitaire indiquées

Des nombreuses merveilles du système immunitaire humain, le traitement des antigènes par les protéines de la classe I du composé principal d'histocompatibilité (MHC-I) est parmi le plus époustouflant. Exact comment ces protéines effectuent leurs fonctionnements essentiels n'a pas été bien compris. Maintenant, cependant, les chercheurs à UC Santa Cruz ont établi les détails des interactions moléculaires principales impliquées dans le choix et le traitement des antigènes par des protéines de MHC-I.

Les découvertes neuves, 3 décembre publié dans les démarches de l'académie nationale des sciences, aident à expliquer certaines différences incompréhensibles parmi des protéines de MHC-I, avec des implications pour les maladies auto-immune et les réactions immunitaires de compréhension aux infections et au cancer. Les résultats proposent également les voies dont des protéines de MHC-I peuvent être manipulées dans le laboratoire pour l'usage dans des applications diagnostiques et thérapeutiques.

Notre découverte de ces mécanismes principaux nous permet de développer des technologies avec le potentiel énorme pour des buts diagnostiques et thérapeutiques. »

Nikolaos Sgourakis, professeur adjoint de chimie et de biochimies à UC Santa Cruz et auteur correspondant du papier

Le rôle des protéines de MHC-I est de permettre à chaque cellule dans le fuselage de manifester sur ses éclats extérieurs de toutes les protéines étant produites en cette cellule, en général environ 10.000 protéines différentes. Les éclats de protéine manifestés par des protéines de MHC-I sur la surface de cellules sont balayés par les cellules de T cytotoxiques appelées de cellules immunitaires spécialisées, qui peuvent identifier les protéines étrangères d'une infection ou les protéines mutées d'une tumeur et lancent une réaction immunitaire.

« La cellule a ce système barcoding ainsi il peut montrer le système immunitaire que se passe-t-il à l'intérieur, et de T de cellules le surveil continuement les surfaces des cellules pour renifler à l'extérieur codes barre des protéines anormales, » Sgourakis a expliqué.

Sgourakis et son équipe, travaillant en collaboration étroite avec le groupe d'Erik Procko de co-auteur à l'Université de l'Illinois, se sont concentrés sur le procédé de la « charge d'antigène »--comment codes barre de protéine sont sélectés et liés aux protéines de MHC-I ainsi ils peuvent être manifestés sur la surface de cellules. Les « chaperons » moléculaires jouent un rôle majeur dans la charge d'antigène et aident à déterminer quels éclats de protéine obtiennent manifestés. Le papier neuf indique comment l'effet entre les protéines de MHC-I et chaperonne des formes le répertoire des antigènes manifestés.

Il y a des milliers de différentes variantes des protéines humaines de MHC-I, produites par différents « allèles » des gènes de MHC-I. La variabilité extrême des protéines de MHC-I représente une grande partie de la variation individuelle des réactions immunitaires, y compris des différences dans la susceptibilité aux maladies auto-immune, aux infections, et au cancer. Chaque personne a six allèles principaux de MHC-I (trois hérités de la maman et trois du papa), et chaque allèle peut manifester un seul sous-ensemble de tous les codes barre possibles.

« Nos six protéines de MHC-I échantillonnent une fraction de tous les codes barre possibles étant produits en nos cellules. Celui qu'elles sélectent devient le répertoire manifesté d'antigène, qui est différent pour chaque personne, » Sgourakis a dit.

L'équipe de Sgourakis a étudié quatre allèles différents de MHC-I, examinant leurs interactions avec les chaperons moléculaires et les antigènes. Un fonctionnement des chaperons est d'aider MHC-I des protéines pour se plier dans leurs formes actives et pour les stabiliser pour empêcher misfolding et totalisation. Mais seulement les allèles d'un certain MHC-I dépendent des chaperons pour la charge d'antigène. Les découvertes neuves expliquent pourquoi c'est et indiquent les détails importants du choix d'antigène.

La clavette à comprendre ces interactions était l'utilisation des techniques (NMR) de résonance magnétique nucléaire d'indiquer les modifications de structure dynamiques dans les protéines de MHC-I. « Nous avons eu les structures cristallines statiques des protéines de MHC, mais nous ne pourrions pas figurer à l'extérieur pourquoi certains sont chaperon-dépendants et d'autres ne sont pas, » Sgourakis avons dit. « Il s'avère être une question de dynamique de protéine. »

Les chercheurs ont constaté que si la structure en trois dimensions de la molécule de MHC-I est rigide, les chaperons ne sont pas impliqués dans la charge d'antigène. Si elle a la souplesse dans l'incision d'obligatoire de peptide, cependant, le chaperon agira l'un sur l'autre avec elle et aidera avec le chargement d'antigène. Le chaperon peut éjecter les antigènes qui ont l'affinité inférieure pour l'incision obligatoire, s'assurant que la protéine de MHC-I grippe seulement les antigènes de haut-affinité qui peuvent être manifestés sur la surface de cellules dans la conformation correcte pour activer une réaction à cellule T.

Une incision flexible peut permettre à la molécule de MHC-I de faciliter un choix plus large d'antigènes, Sgourakis a dit. « Le système immunitaire doit couvrir tous ces codes barre possibles de numéro limité des allèles de MHC-I. Une voie de faire qui est pour que l'incision obligatoire adopte différentes formes, mais qui souplesse vient à un prix. Vous devez avoir un mécanisme pour stabiliser ces protéines plus flexibles--par conséquent les chaperons, » il a dit.

Sgourakis a dit que son laboratoire peut maintenant employer des chaperons dans une procédure de haut-débit pour produire des bibliothèques des composés à code à barres de protéine de MHC-I entourant des centaines de différents peptides pour l'usage en interviewant des cellules de T des patients et en déterminant leurs spécificités d'antigène. Cette procédure a des applications possibles dans l'immunothérapie pour le cancer et d'autres maladies. Sgourakis a dit que son équipe explore activement ce sens pour le développement d'immunothérapie du cancer en collaboration avec les chercheurs cliniques à l'hôpital pour enfants de Philadelphie.

Source:
Journal reference:

McShan, A.C., et al. (2019) Molecular determinants of chaperone interactions on MHC-I for folding and antigen repertoire selection. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1915562116.