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Dinamica delle proteine cruciali del sistema immunitario rivelarici

Delle molte meraviglie del sistema immunitario umano, il trattamento degli antigeni dalle proteine della classe I del complesso principale di istocompatibilità (MHC-I) è fra lo più sbalorditivo. Esattamente come queste proteine espletano le loro funzioni cruciali non è stato capito bene. Ora, tuttavia, i ricercatori al UC Santa Cruz hanno risolto i dettagli delle interazioni molecolari chiave coinvolgere nella selezione e nel trattamento degli antigeni dalle proteine di MHC-I.

I nuovi risultati, pubblicati il 3 dicembre negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, contribuiscono a spiegare determinate differenze d'imbarazzo fra le proteine di MHC-I, con le implicazioni per la comprensione le malattie autoimmuni e delle risposte immunitarie alle infezioni ed al cancro. I risultati egualmente indicano i modi in cui le proteine di MHC-I possono essere manipolate nel laboratorio per uso nelle applicazioni diagnostiche e terapeutiche.

La nostra scoperta di questi meccanismi fondamentali ci permette di sviluppare le tecnologie con potenziale tremendo per gli scopi diagnostici e terapeutici.„

Nikolaos Sgourakis, assistente universitario di chimica e di biochimica al UC Santa Cruz ed autore corrispondente del documento

Il ruolo delle proteine di MHC-I è di permettere ad ogni cella nell'organismo di video sui sui frammenti di superficie di tutte le proteine che sono prodotte in quella cella, in genere circa 10.000 proteine differenti. I frammenti della proteina video dalle proteine di MHC-I sulla superficie delle cellule sono scanditi dalle celle immuni specializzate chiamate celle di T citotossiche, che possono riconoscere le proteine non Xeros da un'infezione o le proteine mutate da un tumore e lanciano una risposta immunitaria.

“La cella ha questo sistema barcoding in modo da può mostrare al sistema immunitario che cosa sta accendendo dentro e di T delle cellule il surveil continuamente le superfici delle celle per fiutare fuori i codici a barre delle proteine aberranti,„ Sgourakis ha spiegato.

Sgourakis ed il suo gruppo, lavoranti in stretta collaborazione con il gruppo di Erik Procko del co-author all'università dell'Illinois, hanno messo a fuoco sul trattamento “di caricamento dell'antigene„--come i codici a barre della proteina sono selezionati e limitati alle proteine di MHC-I in modo da possono essere video sulla superficie delle cellule. “I chaperon„ molecolari svolgono un ruolo importante nel caricamento dell'antigene e contribuiscono a determinare quali frammenti della proteina ottengono video. Il nuovo documento rivela come l'interazione fra le proteine di MHC-I ed i chaperon modella il repertorio degli antigeni video.

Ci sono migliaia di varianti differenti delle proteine umane di MHC-I, prodotte “dagli alleli„ differenti dei geni di MHC-I. La variabilità estrema delle proteine di MHC-I rappresenta gran parte della variazione determinata nelle risposte immunitarie, compreso le differenze nella predisposizione alle malattie autoimmuni, alle infezioni ed al cancro. Ogni persona ha sei alleli principali di MHC-I (tre ereditati dalla mamma e tre dal papà) ed ogni allele può video un sottoinsieme unico di tutti i codici a barre possibili.

“Le nostre sei proteine di MHC-I campionano una frazione di tutti i codici a barre possibili che sono generati in nostre celle. Quei che selezionino si trasformano nel repertorio video dell'antigene, che è differente per ogni persona,„ Sgourakis hanno detto.

Il gruppo di Sgourakis ha studiato quattro alleli differenti di MHC-I, esaminanti le loro interazioni con i chaperon e gli antigeni molecolari. Una funzione dei chaperon è di aiutare le proteine di MHC-I per profilatura nelle loro forme attive e per stabilizzarle per evitare che misfolding e l'aggregazione. Ma soltanto alleli di qualche MHC-I dipendono dai chaperon per caricamento dell'antigene. I nuovi risultati spiegano perché quello è e rivelano i dettagli importanti della procedura di selezione dell'antigene.

Il tasto a capire queste interazioni era l'uso delle tecniche a risonanza magnetica (NMR) nucleari rivelare i mutamenti strutturali dinamici nelle proteine di MHC-I. “Abbiamo avuti sistemi cristallini statici delle proteine di MHC, ma non potremmo capire perché alcuni sono chaperon-dipendenti ed altri non sono,„ Sgourakis abbiamo detto. “Risulta essere un aspetto della dinamica della proteina.„

I ricercatori hanno trovato che se la struttura tridimensionale della molecola di MHC-I è rigida, i chaperon non sono non coinvolgere nel caricamento dell'antigene. Se ha flessibilità nella scanalatura obbligatoria del peptide, tuttavia, il chaperon interagirà con ed aiuterà con il trattamento di caricamento dell'antigene. Il chaperon può espellere gli antigeni che hanno affinità bassa per la scanalatura obbligatoria, assicurandosi che la proteina di MHC-I leghi soltanto gli antigeni di alto-affinità che possono essere video alla superficie delle cellule nella conformazione adeguata per attivare una risposta a cellula T.

Una scanalatura flessibile può permettere alla molecola di MHC-I di accomodare una più vasta gamma di antigeni, Sgourakis ha detto. “Il sistema immunitario deve coprire tutti questi codici a barre possibili di numero limitato degli alleli di MHC-I. Un modo fare che è affinchè la scanalatura obbligatoria adotti le forme differenti, ma che la flessibilità viene ad un prezzo. Dovete avere un meccanismo per stabilizzare queste proteine più flessibili--quindi i chaperon,„ ha detto.

Sgourakis ha detto che il suo laboratorio può ora utilizzare i chaperon in una procedura di alto-capacità di lavorazione per creare le librerie dei complessi con codice con barre della proteina di MHC-I che comprendono le centinaia di peptidi differenti per uso nella schermatura delle celle di T dai pazienti e nella determinazione delle loro specificità dell'antigene. Questa procedura ha applicazioni potenziali nell'immunoterapia per cancro ed altre malattie. Sgourakis ha detto che il suo gruppo attivamente sta esplorando questa direzione per lo sviluppo di immunoterapia del cancro in collaborazione con i ricercatori clinici all'ospedale pediatrico di Filadelfia.

Source:
Journal reference:

McShan, A.C., et al. (2019) Molecular determinants of chaperone interactions on MHC-I for folding and antigen repertoire selection. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1915562116.