Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Dinâmica das proteínas cruciais do sistema imunitário reveladas

De muitas maravilhas do sistema imunitário humano, o processamento dos antígenos pela classe eu proteínas do complexo principal do histocompatibility (MHC-I) estou entre o mais incompreensível. Exactamente como estas proteínas realizam suas funções cruciais não foi compreendido bem. Agora, contudo, os pesquisadores em UC Santa Cruz daram certo os detalhes das interacções moleculars chaves envolvidas na selecção e no processamento dos antígenos por proteínas de MHC-I.

Os resultados novos, publicados o 3 de dezembro nas continuações da Academia Nacional das Ciências, ajudam a explicar determinadas diferenças de confusão entre proteínas de MHC-I, com implicações para compreender doenças auto-imunes e respostas imunes às infecções e ao cancro. Os resultados igualmente sugerem as maneiras em que as proteínas de MHC-I podem ser manipuladas no laboratório para o uso em aplicações diagnósticas e terapêuticas.

Nossa descoberta destes mecanismos fundamentais permite-nos de desenvolver tecnologias com potencial tremendo para finalidades diagnósticas e terapêuticas.”

Nikolaos Sgourakis, professor adjunto da química e da bioquímica em UC Santa Cruz e autor correspondente do papel

O papel de proteínas de MHC-I é permitir cada pilha no corpo de indicar em seus fragmentos de superfície de todas as proteínas que estão sendo produzidas nessa pilha, tipicamente aproximadamente 10.000 proteínas diferentes. Os fragmentos da proteína indicados por proteínas de MHC-I na superfície da pilha são feitos a varredura pelas pilhas imunes especializadas chamadas as pilhas de T citotóxicos, que podem reconhecer proteínas estrangeiras de uma infecção ou proteínas transformadas de um tumor e lançam uma resposta imune.

“A pilha tem este sistema barcoding no lugar assim que pode mostrar ao sistema imunitário o que está acontecendo para dentro, e de T das pilhas o surveil continuamente as superfícies das pilhas para aspirar para fora os códigos de barras de proteínas aberrantes,” Sgourakis explicou.

Sgourakis e sua equipe, trabalhando na colaboração próxima com grupo de Erik Procko do co-autor nas Universidades de Illinois, centraram-se sobre o processo do “de carga antígeno”--como os códigos de barras da proteína são seleccionados e limitados às proteínas de MHC-I assim que podem ser indicados na superfície da pilha. Os “acompanhante moleculars” jogam um papel importante na carga do antígeno e ajudam-no a determinar que fragmentos da proteína obtêm indicados. O papel novo revela como a interacção entre proteínas de MHC-I e acompanhante dá forma ao repertório de antígenos indicados.

Há uns milhares de variações diferentes das proteínas humanas de MHC-I, produzidas por “alelos diferentes” dos genes de MHC-I. A variabilidade extrema de proteínas de MHC-I esclarece muita da variação individual em respostas imunes, incluindo diferenças na susceptibilidade às doenças auto-imunes, infecções, e cancro. Cada pessoa tem seis alelos principais de MHC-I (três herdados da mamã e três do paizinho), e cada alelo pode indicar um subconjunto original de todos os códigos de barras possíveis.

“Nossas seis proteínas de MHC-I provam uma fracção de todos os códigos de barras possíveis que estão sendo gerados em nossas pilhas. Esses que seleccionam transformam-se o repertório indicado do antígeno, que é diferente para cada pessoa,” Sgourakis disseram.

A equipe de Sgourakis estudou quatro alelos diferentes de MHC-I, examinando suas interacções com acompanhante e os antígenos moleculars. Uma função dos acompanhante é ajudar proteínas de MHC-I a dobrar-se em suas formas activas e a estabilizá-las para impedir misfolding e agregação. Mas somente os alelos de algum MHC-I são dependentes dos acompanhante para a carga do antígeno. Os resultados novos explicam porque aquele é e revelam detalhes importantes do processo de selecção do antígeno.

A chave a compreender estas interacções era o uso de técnicas da ressonância magnética (NMR) nuclear revelar mudanças estruturais dinâmicas nas proteínas de MHC-I. “Nós tivemos estruturas de cristal estáticas de proteínas de MHC, mas nós não poderíamos figurar para fora porque alguns são acompanhante-dependentes e outro não são,” Sgourakis dissemos. “Despeja ser uma matéria da dinâmica da proteína.”

Os pesquisadores encontraram que se a estrutura tridimensional da molécula de MHC-I é rígida, os acompanhante não estão envolvidos na carga do antígeno. Se tem a flexibilidade no sulco obrigatório do peptide, contudo, o acompanhante interagirá com ele e ajudará com o processo de carga do antígeno. O acompanhante pode ejectar os antígenos que têm a baixa afinidade para o sulco obrigatório, assegurando-se de que a proteína de MHC-I ligue somente os antígenos da alto-afinidade que podem ser indicados na superfície da pilha na conformação apropriada para activar uma resposta de célula T.

Um sulco flexível pode permitir a molécula de MHC-I de acomodar uma escala mais larga dos antígenos, Sgourakis disse. “O sistema imunitário tem que cobrir todos estes códigos de barras possíveis com um número limitado de alelos de MHC-I. Uma maneira de fazer que são para que o sulco obrigatório adote formas diferentes, mas que flexibilidade vem a preço. Você precisa de ter um mecanismo para estabilizar estas proteínas mais flexíveis--daqui os acompanhante,” disse.

Sgourakis disse que seu laboratório pode agora usar acompanhante em um procedimento da alto-produção para criar bibliotecas dos complexos com código de barras da proteína de MHC-I que abrangem centenas de peptides diferentes para o uso em selecionar pilhas de T dos pacientes e em determinar suas especificidades do antígeno. Este procedimento tem aplicações potenciais na imunoterapia para o cancro e as outras doenças. Sgourakis disse que sua equipe está explorando activamente este sentido para a revelação da imunoterapia do cancro em colaboração com pesquisadores clínicos no hospital de crianças de Philadelphfia.

Source:
Journal reference:

McShan, A.C., et al. (2019) Molecular determinants of chaperone interactions on MHC-I for folding and antigen repertoire selection. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1915562116.