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Dinámica de las proteínas cruciales del sistema inmune reveladoras

De las muchas maravillas del sistema inmune humano, el tramitación de antígenos por las proteínas de la clase I del complejo mayor de la histocompatibilidad (MHC-I) está entre el más sobresaltado. Exactamente cómo estas proteínas realizan sus funciones cruciales no se ha entendido bien. Ahora, sin embargo, los investigadores en UC Santa Cruz han resuelto los detalles de las acciones recíprocas moleculares dominantes implicadas en la selección y el tramitación de antígenos por las proteínas de MHC-I.

Las nuevas conclusión, publicadas el 3 de diciembre en procedimientos de la National Academy of Sciences, ayudan a explicar ciertas diferencias de desconcierto entre las proteínas de MHC-I, con las implicaciones para entender enfermedades autoinmunes e inmunorespuestas a las infecciones y al cáncer. Los resultados también sugieren las maneras de las cuales las proteínas de MHC-I se pueden manipular en el laboratorio para el uso en usos diagnósticos y terapéuticos.

Nuestro descubrimiento de estos mecanismos fundamentales nos permite desarrollar tecnologías con el enorme potencial para los propósitos diagnósticos y terapéuticos.”

Nicolás Sgourakis, profesor adjunto de la química y de la bioquímica en UC Santa Cruz y autor correspondiente del papel

El papel de las proteínas de MHC-I es permitir a cada célula en la carrocería visualizar en sus fragmentos superficiales de todas las proteínas que son producidas en esa célula, típicamente cerca de 10.000 diversas proteínas. Los fragmentos de la proteína visualizados por las proteínas de MHC-I en la superficie de la célula son explorados por las células inmunes especializadas llamadas las células de T citotóxicas, que pueden reconocer las proteínas no nativas de una infección o las proteínas transformadas de un tumor y ponen en marcha una inmunorespuesta.

“La célula tiene este sistema barcoding así que puede mostrar al sistema inmune qué está continuando dentro, y de T de las células el surveil contínuo las superficies de las células para oler fuera los códigos de barras de proteínas aberrantes,” Sgourakis explicó.

Sgourakis y sus personas, trabajando en la colaboración cercana con el grupo de Erik Procko del co-autor en la Universidad de Illinois, se centraron en el proceso del “cargamento del antígeno”--cómo los códigos de barras de la proteína se seleccionan y están limitados a las proteínas de MHC-I así que pueden ser visualizados en la superficie de la célula. Las “señoras de compañía moleculares” desempeñan un papel importante en el cargamento del antígeno y ayudan a determinar qué fragmentos de la proteína consiguen visualizados. El nuevo papel revela cómo la interacción entre las proteínas de MHC-I y las señoras de compañía da forma el repertorio de antígenos visualizados.

Hay millares de diversas variantes de las proteínas humanas de MHC-I, producidas por diversos “alelos” de los genes de MHC-I. La variabilidad extrema de las proteínas de MHC-I explica mucha de la variación individual en inmunorespuestas, incluyendo diferencias en susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes, a las infecciones, y al cáncer. Cada persona tiene seis alelos principales de MHC-I (tres heredados de mamá y tres de papá), y cada alelo puede visualizar un subconjunto único de todos los códigos de barras posibles.

“Nuestras seis proteínas de MHC-I muestrean una parte de todos los códigos de barras posibles que son generados en nuestras células. Los que seleccionan se convierten en el repertorio visualizado del antígeno, que es diferente para cada persona,” Sgourakis dijeron.

Las personas de Sgourakis estudiaron cuatro diversos alelos de MHC-I, examinando sus acciones recíprocas con las señoras de compañía y los antígenos moleculares. Una función de las señoras de compañía es ayudar a las proteínas de MHC-I para doblar en sus formas activas y para estabilizarlas para evitar el misfolding y agregación. Pero solamente los alelos de algún MHC-I son relacionados en las señoras de compañía para el cargamento del antígeno. Las nuevas conclusión explican porqué es ésa y revelan los detalles importantes del proceso de selección del antígeno.

La llave a entender estas acciones recíprocas era el uso de técnicas de resonancia magnética (NMR) nucleares de revelar cambios estructurales dinámicos en las proteínas de MHC-I. “Hemos tenido estructuras cristalinas estáticas de las proteínas de MHC, pero no podríamos entender porqué algunos son señora de compañía-relacionados y no son otros,” a Sgourakis dijimos. “Resulta ser una cuestión de dinámica de la proteína.”

Los investigadores encontraron que si la estructura tridimensional de la molécula de MHC-I es rígida, las señoras de compañía no están implicadas en el cargamento del antígeno. Si tiene adaptabilidad en la ranura obligatoria del péptido, sin embargo, la señora de compañía obrará recíprocamente con ella y ayudará con el proceso de cargamento del antígeno. La señora de compañía puede expulsar los antígenos que tienen afinidad inferior para la ranura obligatoria, asegurándose de que la proteína de MHC-I ata solamente los antígenos de la alto-afinidad que se pueden visualizar en la superficie de la célula en la conformación apropiada para activar una reacción del linfocito T.

Una ranura flexible puede permitir a la molécula de MHC-I acomodar una gama más amplia de antígenos, Sgourakis dijo. “El sistema inmune tiene que revestir todos estos códigos de barras posibles con un número limitado de alelos de MHC-I. Viene una manera de hacer que está para que la ranura obligatoria adopte diversas formas, pero que adaptabilidad en un precio. Usted necesita tener un mecanismo para estabilizar estas proteínas más flexibles--por lo tanto las señoras de compañía,” él dijo.

Sgourakis dijo que su laboratorio puede ahora utilizar a señoras de compañía en un procedimiento de la alto-producción para crear las bibliotecas de los complejos con código de barras de la proteína de MHC-I que abarcan centenares de diversos péptidos para el uso en el blindaje de las células de T de pacientes y la determinación de sus especificidades del antígeno. Este procedimiento tiene usos potenciales en la inmunoterapia para el cáncer y otras enfermedades. Sgourakis dijo que sus personas están explorando activamente esta dirección para el revelado de la inmunoterapia del cáncer en colaboración con investigadores clínicos en el hospital de niños de Philadelphia.

Source:
Journal reference:

McShan, A.C., et al. (2019) Molecular determinants of chaperone interactions on MHC-I for folding and antigen repertoire selection. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1915562116.