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La méthode de dépistage neuve peut rapidement découvrir les composés de cancer-traitement de potentiel

Les scientifiques à la recherche de Scripps ont développé une méthode pour découvrir rapidement les composés de cancer-traitement de potentiel qui fonctionnent à côté de ressusciter l'activité antitumorale en cellules de T appelées de cellules immunitaires.

Les tumeurs cancéreuses prospèrent souvent parce qu'elles rendent des cellules de T dysfonctionnelles ou « épuisées. » La méthode neuve découvre les composés médicinaux qui peuvent remettre le fonctionnement de ces cellules de T, rendant des cancers vulnérables à eux de nouveau.

L'approche, décrite dans une étude publiée dans des états de cellules, peut également aider à remettre des réactions à cellule T aux infections persistantes des virus ou d'autres agents pathogènes. Elle devrait pour cette raison accélérer le développement des immunothérapies neuves de cancer et de maladie infectieuse, y compris ceux qui peuvent être combinés avec des médicaments existants d'immunothérapie pour améliorer leurs effets. Les scientifiques ont expliqué l'installation potentielle de l'approche à l'aide de elle pour examiner rapidement une collection de plus de 12.000 composés de médicament--l'exposition de 19 qui peuvent ranimer a épuisé des cellules de T.

Cette méthode de dépistage neuve devrait être particulièrement utile parce que nous pouvons l'employer non seulement pour recenser les composés qui remettent les cellules de T épuisées nécessaires de fonctionnement, mais pour analyser également rapidement ces cellules de T pour déterminer comment ces composés travaillent à elles. »

Michael Oldstone, DM, auteur supérieur, professeur émérite au Service d'Immunologie et microbiologie à la recherche de Scripps

Le système d'examen critique neuf--et dans une certaine mesure, l'inducteur plus large de l'immunothérapie du cancer--est basé en partie sur la recherche au-dessus de l'antérieur plusieurs décennies par le laboratoire d'Oldstone et plusieurs anciens membres de laboratoire comprenant Rafi Ahmed, David Brooks, et John Teijaro, avec d'autres scientifiques qui ont conduit la recherche basée sur animal sur la façon dont le système immunitaire répond au virus lymphocytique de choriomeningitis (LCMV).

Une seule variante de LCMV connu sous le nom de « clone 13" détermine une infection persistante en épuisant les cellules de T de virus-détail qui sont requises de libérer l'infection. Elle fait ceci en amplifiant des signes par des récepteurs des lymphocytes T tels que PD-1 et IL-10. La découverte que le clone 13 de LCMV peut survivre par le changement hors d'anti-LCMV cellules de T a été rapidement suivie de la reconnaissance que les cancers persistent souvent utilisant le même tour.

Les immunothérapies qui bloquent la signalisation de PD-1 ou de récepteurs fonctionnant de manière analogue pour remettre les réactions anticancéreuses des cellules de T sont parmi les médicaments de cancer les plus puissants procurables aujourd'hui. Ces traitements sauvegardent beaucoup de patients qui dans le passé ont eu des tumeurs apparemment intraitables. Mais parce que la demande de règlement avec des ces médicaments fonctionne bien type pour seulement quelques cancers, y compris le mélanome--et moins souvent sur d'autres cancers--les scientifiques soupçonnent que les cancers détournent habituellement des voies à cellule T inhibitrices multiples. Ceci propose qu'une combinaison des immunothérapies dirigées vers différentes voies moléculaires pourrait être plus efficace que le traitement actuel.

« L'idée est maintenant de développer plus de médicaments d'immunothérapie et trouver les meilleures combinaisons de elles, » Oldstone dit.

Une promesse heurtée

Le système d'examen critique neuf est conçu pour permettre à des scientifiques de trouver vite de tels médicaments--dans ce cas, composés pharmacologiquement actifs de petite molécule qui pourraient fonctionner mieux que, ou augmenter, les immunothérapies injectables actuelles d'anticorps maintenant procurables.

Le système emploie les cellules de T qui ont été épuisées par le clone 13 de LCMV et trouve des signes d'activité renouvelée en ces cellules quand un composé vérifié fonctionne pour les ranimer. Un avantage du système d'examen critique neuf est qu'il est spécifique et hautement robotisé ; ainsi, des milliers de composés peuvent être vérifiés dans des jours, avec les « coups » vérifiés dans les expériences concernant des souris.

Oldstone et collègues ont appliqué le système d'examen critique neuf à une bibliothèque repurposing de médicament de plus de 12.000 composés que soyez approuvé par le FDA ou avez été vérifié en tant que médicaments potentiels. Ils ont rapidement recensé 19 coups--composés qui, aux doses modestes, peuvent effectivement ressusciter l'activité des cellules de T épuisées.

Un de ces composés, mebutate d'ingenol, est une molécule centrale-dérivée qui est déjà employée sous la forme de gel (Picato) pour traiter la kératose actinique, une dermatose précancéreuse. Les chercheurs ont employé des éléments de leur système d'examen critique pour étudier les cellules de T remises en service et ont déterminé que le mebutate d'ingenol remet le fonctionnement pour ces cellules en grande partie en activant les enzymes appelées de protéine kinase C d'enzymes de signalisation, une voie connue d'activité pour ce composé.

les Co-premiers auteurs de l'étude, les boursiers post-doctoraux Brett Marro, le PhD et le Jaroslav Zak, PhD, en Service d'Immunologie et microbiologie, sont actuel rassemblants et explorants la possibilité thérapeutique d'autres coups rapportés qui peuvent fonctionner en combination avec les demandes de règlement qui bloquent un autre T-cellule-inhibiteur récepteur de PD-1- et, CTLA-4. En effet, un tel coup en combination avec l'anticorps à PD-L1 subit déjà le bilan dans les patients.

Oldstone note que l'approche neuve d'examen critique est assez souple pour s'adapter pour trouver les composés qui exercent d'autres effets sur des lymphocytes T, tels que réduire l'activité à cellule T pour traiter des conditions auto-immune.

Source:
Journal reference:

Marro, B.S., et al. (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119.