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Il nuovo metodo di vagliatura può scoprire rapido i composti ditrattamento di potenziale

Gli scienziati alla ricerca di Scripps hanno messo a punto un metodo per rapido la scoperta dei composti ditrattamento di potenziale che funzionano riesumando l'attività antitumorale in celle immuni chiamate celle di T.

I tumori cancerogeni prosperano spesso perché rendono le celle di T disfunzionali o “esaurite.„ Il nuovo metodo scopre i composti medicinali che possono riparare la funzione di queste celle di T, rendenti i cancri vulnerabili a loro ancora.

L'approccio, descritto in uno studio pubblicato nei rapporti delle cellule, può anche contribuire a riparare le risposte a cellula T alle infezioni persistenti dai virus o da altri agenti patogeni. Quindi dovrebbe accelerare lo sviluppo di nuove immunoterapie della malattia infettiva e del cancro, compreso quelle che possono combinarsi con le droghe attuali di immunoterapia per migliorare i loro effetti. Gli scienziati hanno dimostrato l'utilità potenziale dell'approccio usando per schermare rapido una collezione di più di 12.000 composti della droga--scoprire 19 che possono rianimare ha esaurito le celle di T.

Questo nuovo metodo di vagliatura dovrebbe essere particolarmente utile perché possiamo usarlo non solo per identificare i composti che riparano le celle di T esaurite necessarie di funzione, ma anche per analizzare rapidamente queste celle di T per determinare come questi composti lavorano loro.„

Michael Oldstone, MD, autore senior, professore emerito nel dipartimento di immunologia e microbiologia a ricerca di Scripps

Il nuovo sistema di screening--e in parte, il più ampio campo di immunoterapia del cancro--è basato in parte sulla ricerca sopra i parecchi decenni passati dal laboratorio di Oldstone e parecchi ex membri del laboratorio compreso Rafi Ahmed, David Brooks e John Teijaro, con altri scienziati che hanno condotto alla la ricerca basata a animale su come il sistema immunitario risponde al virus linfocitario di choriomeningitis (LCMV).

Una variante unica di LCMV conosciuto come “il clone 13" stabilisce un'infezione persistente esaurendo le celle di T virus-specifiche che sono tenute ad annullare l'infezione. Fa questa amplificando i segnali tramite i ricevitori a cellula T quali PD-1 e IL-10. La scoperta a che il clone 13 di LCMV può sopravvivere passando fuori dalle celle di T anti--LCMV è stata seguita rapidamente dal riconoscimento che i cancri persistono spesso facendo uso dello stesso trucco.

Le immunoterapie che bloccano la segnalazione da PD-1 o dai ricevitori funzionanti allo stesso modo per riparare le risposte anticancro delle cellule di T sono oggi fra le medicine del cancro più potenti disponibili. Queste terapie salvano molti pazienti che nel passato hanno avuti tumori apparentemente intrattabili. Ma perché il trattamento con queste droghe funziona tipicamente bene per soltanto alcuni cancri, compreso il melanoma--e di meno spesso su altri cancri--gli scienziati sospettano che i cancri dirottano solitamente le vie a cellula T inibitorie multiple. Ciò suggerisce che una combinazione di immunoterapie dirette verso le vie molecolari differenti potrebbe essere più efficace della terapia corrente.

“L'idea ora è di sviluppare più droghe di immunoterapia e trovare le migliori combinazioni loro,„ Oldstone dice.

Una promessa colpita

Il nuovo sistema di screening è destinato per permettere agli scienziati di trovare rapidamente tali droghe--in questo caso, composti farmacologicamente attivi della piccolo-molecola che potrebbero lavorare meglio di, o ora aumentare, le immunoterapie iniettabili correnti dell'anticorpo disponibili.

Il sistema usa le celle di T che sono state esaurite dal clone 13 di LCMV ed individua i segni di attività rinnovata in queste celle quando un composto provato funziona per rianimarli. Un vantaggio di nuovo sistema di screening è che è specifico ed altamente automatizzato; quindi, migliaia di composti possono essere provate nei giorni, con “i colpi„ verificati negli esperimenti che comprendono i mouse.

Oldstone ed i colleghi hanno applicato il nuovo sistema di screening ad una libreria repurposing della droga di più di 12.000 composti che sia approvato dalla FDA o sono stati provati come droghe potenziali. Hanno identificato rapidamente 19 colpi--composti che, alle dosi modeste, possono efficacemente riesumare l'attività delle celle di T esaurite.

Uno di questi composti, mebutate di ingenol, è una molecola impianto-derivata che già è utilizzata nel modulo del gel (Picato) per trattare la cheratosi attinica, uno stato di interfaccia precanceroso. I ricercatori hanno impiegato gli elementi del loro sistema di screening per studiare le celle di T riattivate ed hanno determinato che i restores del mebutate di ingenol funzionano per queste celle in gran parte attivando gli enzimi di segnalazione chiamati enzimi della chinasi proteica C, una via conosciuta di attività per questo composto.

i Co-primi autori dello studio, i colleghi postdottorali Brett Marro, PhD e Jaroslav Zak, PhD, nel dipartimento dell'immunologia e della microbiologia, sono corrente raccoglienti ed esploranti il potenziale terapeutico di altri colpi riferiti che possono lavorare congiuntamente ai trattamenti che bloccano un altro e di PD-1- ricevitore T-cella-inibitorio, CTLA-4. Effettivamente, un tale colpo congiuntamente all'anticorpo a PD-L1 già sta subendo la valutazione in pazienti.

Oldstone nota che il nuovo approccio della selezione è abbastanza elastico adattarsi per l'individuazione dei composti che hanno altri effetti sulle cellule T, come diminuzione dell'attività a cellula T per trattare le circostanze autoimmuni.

Source:
Journal reference:

Marro, B.S., et al. (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119.