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O método de selecção novo pode ràpida descobrir compostos detratamento do potencial

Os cientistas na pesquisa de Scripps desenvolveram um método para ràpida descobrir os compostos detratamento do potencial que trabalham ressuscitando a actividade antitumorosa nas pilhas imunes chamadas pilhas de T.

Os tumores cancerígenos prosperam frequentemente porque rendem pilhas de T disfuncionais ou “esgotadas.” O método novo descobre os compostos medicinais que podem restaurar a função destas pilhas de T, fazendo cancros vulneráveis a eles outra vez.

A aproximação, descrita em um estudo publicado em relatórios da pilha, pode igualmente ajudar a restaurar respostas de célula T às infecções persistentes dos vírus ou dos outros micróbios patogénicos. Deve conseqüentemente apressar a revelação de imunoterapias novas do cancro e da infeccioso-doença, incluindo aquelas que podem ser combinadas com as drogas existentes da imunoterapia para aumentar seus efeitos. Os cientistas demonstraram o serviço público potencial da aproximação usando a para seleccionar ràpida uma coleção de mais de 12.000 compostos da droga--descobrir 19 que podem reawaken esgotou pilhas de T.

Este método de selecção novo deve ser particularmente útil porque nós podemos o usar para identificar não somente os compostos que restauram pilhas de T esgotadas necessários da função, mas para analisar igualmente rapidamente estas pilhas de T para determinar como estes compostos trabalham nelas.”

Michael Oldstone, DM, autor superior, professor emérito no departamento da imunologia e microbiologia na pesquisa de Scripps

O sistema de selecção novo--e em certa medida, o campo mais largo da imunoterapia do cancro--é baseado na parte na pesquisa sobre as várias décadas passadas pelo laboratório de Oldstone e diversos membros anteriores do laboratório que incluem Rafi Ahmed, David Brooks, e John Teijaro, junto com outros cientistas que conduziram a pesquisa animal-baseada sobre como o sistema imunitário responde ao vírus lymphocytic do choriomeningitis (LCMV).

Uma variação original de LCMV conhecido como o “clone 13" estabelece uma infecção persistente esgotando as pilhas de T vírus-específicas que são exigidas para cancelar a infecção. Faz esta impulsionando sinais através dos receptors de célula T tais como PD-1 e IL-10. A descoberta a que o clone 13 de LCMV pode sobreviver comutando fora das anti-LCMV pilhas de T foi seguida rapidamente pelo reconhecimento que os cancros persistem frequentemente usando o mesmo truque.

As imunoterapias que obstruem a sinalização de PD-1 ou similarmente - os receptors activos para restaurar as respostas anticancerosas de pilhas de T estão entre as medicinas as mais poderosas do cancro disponíveis hoje. Estas terapias salvar muitos pacientes que no passado tiveram tumores convenientemente untreatable. Mas porque o tratamento com estas drogas trabalha tipicamente bem para somente alguns cancros, incluindo a melanoma--e menos frequentemente em outros cancros--os cientistas suspeitam que os cancros sequestram geralmente caminhos de célula T inibitórios múltiplos. Isto sugere que uma combinação de imunoterapias dirigidas aos caminhos moleculars diferentes poderia ser mais eficaz do que a terapia actual.

“A ideia é agora desenvolver mais drogas da imunoterapia e para encontrar as melhores combinações delas,” Oldstone diz.

Uma promessa batida

O sistema de selecção novo é projectado permitir cientistas de encontrar rapidamente tais drogas--neste caso, compostos farmacològica activos da pequeno-molécula que puderam trabalhar melhor do que, ou para aumentar agora, as imunoterapias injectáveis actuais do anticorpo disponíveis.

O sistema usa as pilhas de T que foram esgotadas pelo clone 13 de LCMV e detecta sinais da actividade renovada nestas pilhas quando um composto testado trabalha para as reawaken. Uma vantagem do sistema de selecção novo é que é específica e automatizada altamente; assim, os milhares de compostos podem ser testados dentro dos dias, com as “batidas” verificadas nas experiências que envolvem ratos.

Oldstone e os colegas aplicaram o sistema de selecção novo a uma biblioteca repurposing da droga de mais de 12.000 compostos que seja aprovado pelo FDA ou estiveram testados como drogas potenciais. Identificaram rapidamente 19 batidas--compostos que, em doses modestas, podem eficazmente ressuscitar a actividade de pilhas de T esgotadas.

Um destes compostos, mebutate do ingenol, é uma molécula planta-derivada que seja usada já no formulário do gel (Picato) para tratar o keratosis actínico, uma condição de pele pre-cancerígeno. Os pesquisadores empregaram elementos de seu sistema de selecção para estudar as pilhas de T reactivated e determinaram que as restaurações do mebutate do ingenol funcionam para estas pilhas pela maior parte ativando as enzimas da sinalização chamadas enzimas da quinase de proteína C, um caminho conhecido da actividade para este composto.

os Co-primeiros autores do estudo, os companheiros pos-doctoral Brett Marro, o PhD e Jaroslav Zak, PhD, no departamento da imunologia e da microbiologia, são actualmente de coleta e de exploração o potencial terapêutico de outras batidas relatadas que podem trabalhar em combinação com os tratamentos que obstruem outro T-pilha-inibitório receptor de PD-1- e, CTLA-4. Certamente, uma tal batida em combinação com o anticorpo a PD-L1 já está submetendo-se à avaliação nos pacientes.

Oldstone nota que a aproximação nova da selecção é flexível bastante se adaptar para encontrar os compostos que têm outros efeitos em T-pilhas, tais como a diminuição da actividade de célula T para tratar circunstâncias auto-imunes.

Source:
Journal reference:

Marro, B.S., et al. (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119.