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El nuevo método de cribado puede descubrir rápidamente composiciones cáncer-que tratan del potencial

Los científicos en la investigación de Scripps han desarrollado un método para rápidamente descubrir las composiciones cáncer-que trataban del potencial que trabajan resucitando actividad antitumores en las células inmunes llamadas las células de T.

Los tumores cacerígenos prosperan a menudo porque rinden las células de T disfuncionales o “agotadas.” El nuevo método destapa las composiciones medicinales que pueden restablecer la función de estas células de T, haciendo cánceres vulnerables a ellos otra vez.

La aproximación, descrita en un estudio publicado en partes de la célula, puede también ayudar a restablecer reacciones del linfocito T a las infecciones persistentes de virus o de otros patógeno. Por lo tanto debe apresurar el revelado de las nuevas inmunoterapias del cáncer y de la infeccioso-enfermedad, incluyendo los que se puedan combinar con las drogas existentes de la inmunoterapia para aumentar sus efectos. Los científicos demostraron la utilidad potencial de la aproximación usando ella para revisar rápidamente una colección de más de 12.000 composiciones de la droga--la destapadura de 19 que pueden reanimar agotó las células de T.

Este nuevo método de cribado debe ser determinado útil porque podemos utilizarlo no sólo para determinar las composiciones que restablecen las células de T agotadas necesarias de la función, pero también para analizar rápidamente estas células de T para determinar cómo estas composiciones trabajan en ellas.”

Michael Oldstone, Doctor en Medicina, autor mayor, profesor emérito en el departamento de la inmunología y microbiología en la investigación de Scripps

El nuevo sistema de detección--y hasta cierto punto, el campo más ancho de la inmunoterapia del cáncer--es basado en parte en la investigación sobre el último varias décadas por el laboratorio de Oldstone y varias piezas anteriores del laboratorio incluyendo Rafi Ahmed, David Brooks, y Juan Teijaro, junto con otros científicos que han conducto la investigación animal-basada sobre cómo el sistema inmune responde al virus linfocítico del choriomeningitis (LCMV).

Una variante única de LCMV conocido como “copia 13" establece una infección persistente agotando las células de T virus-específicas que se requieren para autorizar la infección. Hace esto reforzando señales a través de los receptores del linfocito T tales como PD-1 e IL-10. El descubrimiento que la copia 13 de LCMV puede sobrevivir cambiando de las células de T antis-LCMV fue seguido rápidamente por el reconocimiento que los cánceres persisten a menudo usando el mismo truco.

Las inmunoterapias que ciegan la transmisión de señales de PD-1 o de los receptores de similar funcionamiento para restablecer las reacciones anticáncer de las células de T están entre el remedio más potente del cáncer disponible hoy. Estas terapias salvan a muchos pacientes que en el pasado tenían tumores aparentemente intratables. Pero porque el tratamiento con estas drogas trabaja típicamente bien para solamente algunos cánceres, incluyendo melanoma--y menos a menudo en otros cánceres--los científicos sospechan que los cánceres secuestran generalmente caminos inhibitorios múltiples del linfocito T. Esto sugiere que una combinación de las inmunoterapias dirigidas a diversos caminos moleculares podría ser más efectiva que la terapia actual.

“La idea ahora es desarrollar más drogas de la inmunoterapia y encontrar las mejores combinaciones de ellas,” Oldstone dice.

Un promesa pegado

El nuevo sistema de detección se diseña para permitir a científicos encontrar rápidamente tales drogas--en este caso, composiciones farmacológico activas de la pequeño-molécula que pudieron trabajar mejor que, o ahora aumentar, las inmunoterapias inyectables actuales del anticuerpo disponibles.

El sistema utiliza las células de T que han sido agotadas por la copia 13 de LCMV y descubre signos de la actividad renovada en estas células cuando una composición probada trabaja para reanimarlas. Una ventaja del nuevo sistema de detección es que es específica y automatizada altamente; así, los millares de composiciones se pueden probar dentro de días, con los “golpes” verificados en los experimentos que implican ratones.

Oldstone y los colegas aplicaron el nuevo sistema de detección a una biblioteca repurposing de la droga de más de 12.000 composiciones que sea aprobado por la FDA o se han probado como drogas potenciales. Determinaron rápidamente 19 golpes--composiciones que, en las dosis modestas, pueden resucitar efectivo la actividad de las células de T agotadas.

Una de estas composiciones, mebutate del ingenol, es una molécula instalación-derivada que se utiliza ya en la forma del gel (Picato) para tratar keratosis actínico, una enfermedad de la piel precancerosa. Los investigadores emplearon elementos de su sistema de detección para estudiar las células de T reactivadas y determinaron que los restores del mebutate del ingenol funcionan para estas células en gran parte activando las enzimas de la transmisión de señales llamadas las enzimas de la cinasa de proteína C, un camino sabido de la actividad para esta composición.

los Co-primeros autores del estudio, los becarios postdoctorales Brett Marro, doctorado y Jaroslav Zak, doctorado, en el departamento de la inmunología y de la microbiología, son actualmente de cerco y de exploración del potencial terapéutico de otros golpes denunciados que puedan trabajar conjuntamente con los tratamientos que ciegan otro T-célula-inhibitorio el receptor de PD-1- y, CTLA-4. De hecho, un tal golpe conjuntamente con el anticuerpo a PD-L1 está experimentando ya la evaluación en pacientes.

Oldstone observa que la nueva aproximación de la investigación es bastante flexible adaptarse para encontrar las composiciones que tienen otros efectos sobre las T-células, tales como reducir actividad del linfocito T para tratar condiciones autoinmunes.

Source:
Journal reference:

Marro, B.S., et al. (2019) Discovery of Small Molecules for the Reversal of T Cell Exhaustion. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.119.