La méthode de calcul neuve peut aider à prévoir et concevoir des fonctionnements allostériques en protéines

Appelé le « deuxième secret de la durée », allostérie est l'un des procédés les plus principaux de la biologie et a été une orientation centrale parmi des scientifiques en travers du spectre des sciences de la vie, de la biologie principale pour doper le développement.

Mais quelle est allostérie ? Dans la danse interminable du règlement à l'intérieur de la cellule, l'allostérie est le procédé par lequel les protéines - et d'autres molécules biologiques - peuvent indirectement réglementer l'activité d'autres biomolécules comme des récepteurs.

La clavette ici est « indirectement ». Normalement, les protéines et d'autres ligands gripperont leur molécule-cible, par exemple un récepteur ou une enzyme, sur une région principale appelée « le site actif ». Une fois lié, le ligand déclenche un domino biochimique ce des résultats dans un effet particulier.

Mais dans l'allostérie, les ligands grippent des enzymes ou des récepteurs sur des sites autres que le site actif, et entraînent différents effets. Par exemple, le grippement allostérique peut réduire ou même arrêter l'activité d'un récepteur totalement.

L'avantage ici pour des inducteurs comme le développement de médicament est que les ligands allostériques ne doivent pas concurrencer pour le site actif, mais exerce plutôt leurs effets par « une trappe latérale ».

Maintenant, le laboratoire de Patrick Barth à l'institut d'EPFL de la bio-ingénierie a développé une méthode de calcul pour prévoir et concevoir même des fonctionnements allostériques en protéines.

Publié dans la biologie chimique de nature, les scientifiques prouvez que leur méthode peut être employée pour concevoir prévisible des fonctionnements de signalisation dans les récepteurs qui appartiennent à la famille nombreuse des récepteurs protéine-accouplés par G (GPCRs).

Les scientifiques ont commencé par des simulations de dynamique moléculaire, une technique informatique qui modélise les mouvements matériels des atomes et des molécules.

Utilisant ceci pour modéliser GPCRs, ils pouvaient recenser les sites allostériques sur le récepteur dopaminergique, un GPCR dans le système nerveux qui est activé par la dopamine de neurotransmetteur.

La dopamine est impliquée dans les fonctionnements comme le contrôle de moteur, la motivation, l'éveil, le renforcement, la récompense, la lactation, la satisfaction sexuelle, et la nausée.

Ils ont alors appliqué une méthode neuve développée dans le laboratoire qui peut rapidement évoluer in silico des séquences protéiques pour les propriétés dynamiques et allostériques spécifiques. Ceci a permis aux scientifiques de concevoir des variantes allostériques d'un GPCR : récepteurs avec de petites différences dans l'emplacement de leur structure où les ligands peuvent gripper allosterically.

Cet emplacement est les « microcontacts » appelés et peut changer le comportement entier du récepteur. « Nous pouvions concevoir les microcontacts nouveaux d'acide aminé à ces sites, qui peuvent reprogrammer les propriétés allostériques spécifiques de signalisation, » dit Barth.

Les chercheurs n'ont produit aucune moins de 36 variantes du récepteur dopaminergique D2, qui règle la souplesse cognitive chez l'homme et est l'objectif principal pour la plupart des médicaments antipsychotiques.

Dans un cas, les scientifiques pouvaient entièrement au repurpose le récepteur D2 dans un biocapteur de sérotonine, le rendant essentiellement susceptible d'une neurotransmetteur entièrement neuve.

Après sérotonine obligatoire, le récepteur remodelé a montré les réactions efficaces de signalisation qui ont apparié les prévisions que les scientifiques ont effectuées suivre leur méthode de calcul.

Cette exactitude a été non seulement limitée à l'une variante ; les chercheurs pouvaient prévoir les effets de plus que cents mutations connues sur les activités de signalisation des plusieurs GPCRs.

En conclusion, il est important de noter que la méthode neuve ont les moyens quels pharmaciens et bioengineers appellent « le modèle rationnel » : une stratégie qui utilise l'ordinateur modélisant pour prévoir comment la structure et la dynamique de la molécule neuve affecteront son comportement.

Jusqu'ici, le modèle de protéine s'est en grande partie concentré sur concevoir les structures des protéines stables et les interactions manquant de la dynamique. Notre travail explique le développement et la validation de la première approche de calcul qui active la prévision et le modèle rationnel des fonctionnements dynamiques allostériques de protéine.

Il prépare le terrain pour concevoir des récepteurs de signalisation avec des fonctionnements précis pour des approches de cellule-bureau d'études et prévoir les effets des variations génétiques sur des fonctionnements de protéine pour le médicament personnalisé, ainsi que concevoir les protéines allostériques neuves et les meilleurs médicaments à partir de zéro. »

Patrick Barth

Source:
Journal reference:

Chen, K. M. et al. (2019) Computational design of G Protein-Coupled Receptor allosteric signal transductions. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41589-019-0407-2.