Il nuovo metodo di calcolo può contribuire a predire e progettare le funzioni allosteric in proteine

Ha chiamato “il secondo segreto di vita„, allosteria è uno dei trattamenti più fondamentali di biologia ed è stato un fuoco centrale fra gli scienziati attraverso lo spettro di scienze biologiche, da biologia fondamentale per drogare lo sviluppo.

Ma che cosa è allosteria? Nel ballo senza fine del regolamento dentro la cella, l'allosteria è il trattamento tramite cui le proteine - ed altre molecole biologiche - possono regolamentare indirettamente l'attività di altre biomolecole come i ricevitori.

Il tasto qui è “indirettamente„. Normalmente, le proteine ed altri leganti legheranno la loro molecola dell'obiettivo, per esempio un ricevitore o un enzima, su una regione principale chiamata “il sito attivo„. Limitato una volta, il legante avvia un domino biochimico quel risultati in un effetto particolare.

Ma nell'allosteria, i leganti legano gli enzimi o i ricevitori sui siti all'infuori del sito attivo e causano gli effetti differenti. Per esempio, l'associazione allosteric può diminuire o persino fermare l'attività di un ricevitore complessivamente.

Il vantaggio qui per i campi come lo sviluppo della droga è che i leganti allosteric non devono competere per il sito attivo, ma piuttosto esercita i loro effetti attraverso “una porta laterale„.

Ora, il laboratorio di Patrick Barth all'istituto di EPFL della bioingegneria ha messo a punto un metodo di calcolo per la predizione e perfino la progettazione delle funzioni allosteric in proteine.

Pubblicato nella biologia chimica della natura, gli scienziati indicano che il loro metodo può essere usato per prevedibile la progettazione delle funzioni di segnalazione nei ricevitori che appartengono alla famiglia numerosa dei ricevitori proteina-accoppiati G (GPCRs).

Gli scienziati hanno cominciato con le simulazioni di dinamica molecolare, una tecnica di computer che modella i movimenti fisici degli atomi e delle molecole.

Facendo uso di questo per modellare GPCRs, potevano identificare i siti allosteric sul ricevitore della dopamina, un GPCR nel sistema nervoso che è attivato dalla dopamina del neurotrasmettitore.

La dopamina è compresa nelle funzioni come controllo di motore, la motivazione, il risveglio, il rinforzo, la ricompensa, la lattazione, la soddisfazione sessuale e la nausea.

Poi hanno applicato un nuovo metodo messo a punto in laboratorio che può evolvere rapido in silico le sequenze della proteina per i beni dinamici ed allosteric specifici. Ciò ha permesso che gli scienziati progettassero le varianti allosteric di un GPCR: ricevitori con le piccole differenze nelle posizioni della loro struttura dove i leganti possono legare allosterically.

Queste posizioni sono chiamate “microinterruttori„ e possono cambiare l'intero comportamento del ricevitore. “Potevamo costruire i microinterruttori novelli dell'amminoacido a questi siti, che possono riprogrammare i beni allosteric specifici di segnalazione,„ diciamo Barth.

I ricercatori prodotti niente di meno che 36 varianti del ricevitore D2 della dopamina, che regolamenta la flessibilità conoscitiva in esseri umani ed è l'obiettivo principale per la maggior parte delle droghe antipsicotiche.

In un caso, gli scienziati potevano interamente a repurpose il ricevitore D2 in un biosensore della serotonina, essenzialmente rendente lo suscettibile di assolutamente nuovo neurotrasmettitore.

Dopo serotonina obbligatoria, il ricevitore riprogettato ha mostrato le risposte potenti di segnalazione che hanno abbinato le previsioni che gli scienziati hanno fatto facendo uso del loro metodo di calcolo.

Questa accuratezza non solo è stata limitata all'una variante; i ricercatori potevano predire gli effetti di più di cento mutazioni conosciute sulle attività di segnalazione dei parecchi GPCRs.

Per concludere, è importante notare che il nuovo metodo permette che chimici e bioengineers chiamano “la progettazione razionale„: una strategia che utilizza il computer che modella per predire come la struttura e la dinamica della nuova molecola pregiudicheranno il suo comportamento.

Finora, la struttura delle proteine principalmente ha messo a fuoco sull'organizzazione le strutture stabili e delle interazioni della proteina che mancano della dinamica. Il nostro lavoro dimostra lo sviluppo e la convalida del primo approccio di calcolo che permette alla previsione ed alla progettazione razionale delle funzioni dinamiche allosteric della proteina.

Colloca la fase per la progettazione dei ricevitori di segnalazione con le funzioni precise per gli approcci di cella-assistenza tecnica e la predizione degli effetti delle variazioni genetiche sulle funzioni della proteina per medicina personale come pure la progettazione le proteine allosteric nuove e di migliori droghe da zero.„

Patrick Barth

Source:
Journal reference:

Chen, K. M. et al. (2019) Computational design of G Protein-Coupled Receptor allosteric signal transductions. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41589-019-0407-2.