O método computacional novo pode ajudar a prever e projectar funções allosteric nas proteínas

Chamou o “segundo segredo da vida”, allostery é um dos processos os mais fundamentais de biologia e foi um foco central entre cientistas através do espectro das ciências da vida, da biologia fundamental para drogar a revelação.

Mas que é allostery? Na dança interminável do regulamento dentro da pilha, o allostery é o processo por que as proteínas - e outras moléculas biológicas - podem indirectamente regular a actividade de outras biomoléculas como os receptors.

A chave aqui é “indirectamente”. Normalmente, as proteínas e outras ligantes ligarão sua molécula do alvo, por exemplo um receptor ou uma enzima, em uma região principal chamada “o local activo”. Limitada uma vez, a ligante provoca um dominó bioquímico esse resultados em um efeito particular.

Mas no allostery, as ligantes ligam enzimas ou receptors em locais diferentes do local activo, e causam efeitos diferentes. Por exemplo, o emperramento allosteric pode reduzir ou mesmo parar a actividade de um receptor completamente.

A vantagem aqui para campos como a revelação da droga é que as ligantes allosteric não têm que competir para o local activo, mas exerce um pouco seus efeitos através “de uma porta lateral”.

Agora, o laboratório de Patrick Barth no instituto de EPFL da tecnologia biológica desenvolveu um método computacional para prever e mesmo projetar funções allosteric nas proteínas.

Publicado na biologia química da natureza, os cientistas mostram que seu método pode ser usado predizìvel projetando funções da sinalização nos receptors que pertencem à grande família dos receptors proteína-acoplados G (GPCRs).

Os cientistas começaram com as simulações da dinâmica molecular, uma técnica de computador que modelasse os movimentos físicos dos átomos e das moléculas.

Usando isto para modelar GPCRs, podiam identificar locais allosteric no receptor da dopamina, um GPCR no sistema nervoso que é activado pela dopamina do neurotransmissor.

A dopamina é envolvida nas funções como o controlo do motor, a motivação, o despertar, o reforço, a recompensa, o fluxo de leite, a gratificação sexual, e a náusea.

Aplicaram então um método novo desenvolvido no laboratório que pode ràpida evoluir in silico seqüências da proteína para propriedades dinâmicas e allosteric específicas. Isto permitiu que os cientistas projectassem variações allosteric de um GPCR: receptors com diferenças pequenas nos lugar de sua estrutura onde as ligantes podem ligar allosterically.

Estes lugar são chamados “microinterruptores” e podem mudar o comportamento inteiro do receptor. “Nós podíamos projectar microinterruptores novos do ácido aminado nestes locais, que podem reprogram propriedades allosteric específicas da sinalização,” dizemos Barth.

Os pesquisadores não produziram nenhuma menos de 36 variações do receptor D2 da dopamina, que regula a flexibilidade cognitiva nos seres humanos e é o alvo principal para a maioria de drogas antipsicósicas.

Em um caso, os cientistas podiam inteiramente ao repurpose o receptor D2 em um biosensor da serotonina, fazendo essencialmente o suscetível a um neurotransmissor inteiramente novo.

Após serotonina obrigatória, o receptor remodelado mostrou as respostas poderosos da sinalização que combinaram as previsões que os cientistas fizeram usando seu método computacional.

Esta precisão foi limitada não somente à uma variação; os pesquisadores podiam prever os efeitos de mais do que cem mutações conhecidas nas actividades da sinalização dos diversos GPCRs.

Finalmente, é importante notar que o método novo tem recursos para que químicos e bioengineers chamam “o projecto racional”: uma estratégia que use o computador que modela para prever como a estrutura e a dinâmica da molécula nova afectarão seu comportamento.

Até agora, o projecto da proteína centrou-se na maior parte sobre o planejamento de estruturas estáveis e das interacções da proteína que faltam a dinâmica. Nosso trabalho demonstra a revelação e a validação da primeira aproximação computacional que permite a previsão e o projecto racional de funções dinâmicas allosteric da proteína.

Ajusta a fase para projetar os receptors da sinalização com funções precisas para aproximações da pilha-engenharia e prever os efeitos de variações genéticas em funções da proteína para a medicina personalizada, assim como projetar proteínas allosteric novas e melhores drogas a partir do zero.”

Patrick Barth

Source:
Journal reference:

Chen, K. M. et al. (2019) Computational design of G Protein-Coupled Receptor allosteric signal transductions. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41589-019-0407-2.