El nuevo método de cómputo puede ayudar a predecir y a diseñar funciones alostéricas en proteínas

Llamó el “segundo secreto de la vida”, alosterismo es uno de los procesos más fundamentales de la biología y ha sido un foco central entre científicos a través del espectro de las ciencias de la vida, de la biología fundamental para drogar el revelado.

¿Pero cuál es alosterismo? En la danza interminable de la regla dentro de la célula, el alosterismo es el proceso por el cual las proteínas - y otras moléculas biológicas - pueden regular indirectamente la actividad de otras biomoléculas como los receptores.

La llave aquí está “indirectamente”. Normalmente, las proteínas y otros ligands atarán su molécula del objetivo, e.g un receptor o una enzima, en una región principal llamada el “sitio activo”. Limitado una vez, el ligand acciona un dominó bioquímico ese los resultados en un efecto determinado.

Pero en alosterismo, los ligands atan las enzimas o los receptores en sitios con excepción del sitio activo, y causan diversos efectos. Por ejemplo, el atascamiento alostérico puede reducir o aún parar la actividad de un receptor en conjunto.

La ventaja aquí para los campos como el revelado de la droga es que los ligands alostéricos no tienen que competir para el sitio activo, pero ejerce bastante sus efectos a través de una “puerta lateral”.

Ahora, el laboratorio de Patrick Barth en el instituto de EPFL de la bioingeniería ha desarrollado un método de cómputo para predecir e incluso diseñar funciones alostéricas en proteínas.

Publicado en biología química de la naturaleza, los científicos muestran que su método se puede utilizar para fiable diseñar funciones de la transmisión de señales en los receptores que pertenecen a la familia grande de receptores proteína-acoplados G (GPCRs).

Los científicos comenzaron con las simulaciones de la dinámica molecular, una técnica de computador que modela los movimientos físicos de átomos y de moléculas.

Usando esto para modelar GPCRs, podían determinar sitios alostéricos en el receptor de la dopamina, un GPCR en el sistema nervioso que es activado por la dopamina del neurotransmisor.

La dopamina está implicada en funciones como mando de motor, el estímulo, el despertar, el refuerzo, la recompensa, la lactancia, la satisfacción sexual, y la náusea.

Entonces aplicaron un nuevo método desarrollado en el laboratorio que puede desarrollar rápidamente in silico las series de la proteína para las propiedades dinámicas y alostéricas específicas. Esto permitió que los científicos diseñaran variantes alostéricas de un GPCR: receptores con pequeñas diferencias en las situaciones de su estructura en donde los ligands pueden atar allosterically.

Estas situaciones se llaman los “microcontactos” y pueden cambiar el comportamiento entero del receptor. “Podíamos dirigir microcontactos nuevos del aminoácido en estos sitios, que pueden reprogramar propiedades alostéricas específicas de la transmisión de señales,” decimos Barth.

Los investigadores no produjeron ninguna menos de 36 variantes del receptor D2 de la dopamina, que regula adaptabilidad cognoscitiva en seres humanos y es el objetivo principal para la mayoría de las drogas antipsicóticas.

En un caso, los científicos podían totalmente al repurpose el receptor D2 en un biosensor de la serotonina, esencialmente haciéndolo susceptible a un neurotransmisor totalmente nuevo.

Después de serotonina obligatoria, el receptor reajustado mostró las reacciones potentes de la transmisión de señales que igualaron las predicciones que los científicos hicieron usando su método de cómputo.

Esta exactitud no sólo fue limitada a la una variante; los investigadores podían predecir los efectos más que cientos mutaciones sabidas sobre las actividades de la transmisión de señales de varios GPCRs.

Finalmente, es importante observar que el nuevo método permite qué químicos y bioengineers llaman “diseño racional”: una estrategia que utiliza la computador que modela para predecir cómo la estructura y la dinámica de la nueva molécula afectarán a su comportamiento.

Hasta ahora, el diseño de la proteína se ha centrado sobre todo en dirigir las estructuras estables y las acciones recíprocas de la proteína que faltaban dinámicas. Nuestro trabajo demuestra el revelado y la validación de la primera aproximación de cómputo que habilita la predicción y el diseño racional de las funciones dinámicas alostéricas de la proteína.

Fija el escenario para diseñar los receptores de la transmisión de señales con las funciones exactas para las aproximaciones de la célula-ingeniería y predecir los efectos de variaciones genéticas sobre las funciones de la proteína para el remedio personalizado, así como diseñar las nuevas proteínas alostéricas y mejores drogas a partir de cero.”

Patrick Barth

Source:
Journal reference:

Chen, K. M. et al. (2019) Computational design of G Protein-Coupled Receptor allosteric signal transductions. Nature Cell Biology. doi.org/10.1038/s41589-019-0407-2.