Le celle di T temporanee potrebbero contribuire a migliorare l'immunoterapia del cancro

Nelle infezioni virali e nel cancro cronici, la disfunzione a cellula T è sicura di essere osservato. Un nuovo studio da pubblicare nell'immunità del giornale indica che prima che queste celle completamente siano esaurite, c'è una fase transitoria in cui alcune celle sono presenti con le funzionalità che sono caratteristiche nè delle celle di T del tipo di gambo nè del maturo ma le celle di T esaurite.

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Credito dell'illustrazione: Foto Shutterstock di ci

Celle di T citotossiche

Le celle di T citotossiche o celle dell'uccisore di T sono quelle celle di T che portano l'antigene CD8 sulle loro superfici e che assolvono il compito reale delle cellule tumorali di uccisione, delle celle che contengono i virus, o delle cellule letale danneggiate. Tuttavia, sono ostacolate nella loro lotta contro la cellula tumorale dai tipi differenti di celle quali i fibroblasti Cancro-associati, il tipo - 2 macrofagi e le celle di T regolarici che sollevano le barriere alla funzione immune delle celle di T dell'uccisore. Per funzionare efficacemente e durevole in questo ruolo, devono essere innescate ed anche essere attivate dal loro stato basale. Ciò è chiamata il ciclo di immunità del tumore.

Il primo punto comincia con collaborazione fra le celle innate di immunità come le celle dentritiche e le celle di uccisore naturali, quell'offerta una resistenza non specifica all'antigene non Xeros, con le celle di T di CD4-bearing che sono responsabili delle risposte immunitarie specifiche. Una volta che questa fase è completa, le celle di T dell'effettore o le celle di CD8+ sono attivate e si infiltrano in alla memoria del tumore o al sito dell'invasione. Ciò è chiamata l'infiltrazione del microenvironment del tumore. Qui sono essenziali in cellule tumorali di uccisione.

Esaurimento nell'infezione virale o nel cancro cronica

Le celle di T dell'effettore sono state osservate per essere esaurite una volta presenti in mouse con le infezioni virali croniche. Lo stesso fenomeno inoltre è veduto con le celle di CD8+ in malati di cancro. In tali situazioni, i ricevitori inibitori del controllo quale PD-1 sono espressi sulla superficie di queste celle. Molte nuove droghe di immunoterapia quindi attaccano questi ricevitori inibitori e così che permettono che le celle di CD8+ ottengano indietro la loro funzione in modo da possono uccidere le celle ed i cancri virale infettati.

Le droghe di immunoterapia sono state usate per aumentare l'innesco o per riattivare le celle di T esaurite di CD8+, come aumento della concentrazione di mediatori stimolatori per sormontare gli effetti inibitori da di legare indotto da tumore di recettore delle cellule t. Ciò è raggiunta usando le molecole immuni del blocco del controllo quali ricevitore programmato death-1) i leganti PD-1 (e l'antigene CTL-associato 4 (CTLA-4) per impedire l'esaurimento delle celle di T di CD8+ e ri-principale loro, rispettivamente. Ciò permette loro di uccidere fuori le celle che esprimono gli antigeni del cancro. Tali immunoterapie fa parte di più vasta strategia per rendere le cellule tumorali più vulnerabili ad atto immune.

Le droghe gradiscono il pembrolizumab e il nivolumab che agiscono in questo modo è usato per alcuni cancri come il melanoma, ma molti altri tumori non risponde. Lo studio presente è motivato dalla necessità di capire come reclutare e rinforzare le celle immuni nelle battaglie anticancro o anti-croniche di infezione. I ricercatori hanno messo a fuoco su queste celle transitorie per scoprire più circa come l'immunoterapia del cancro potrebbe essere migliorata.

Popolazione transitoria

Gli studi più iniziali hanno indicato che tutte le celle di T esaurite sono lontano da essere le stesse. Infatti, le considerevoli differenze nei tipi differenti di tali celle potrebbero spiegare alcune delle differenze nel modo che rispondono alle immunoterapie usate per cancro.
I ricercatori hanno trovato che un sottoinsieme delle celle di T che portano gli antigeni CD8, PD-1 e Tcf-1 può sia auto-rinnovare che differenziarsi nelle celle più mature. Questi sono descritti come celle di T del tipo di gambo. Una volta che le celle più mature sono formate, più non esprimono Tcf-1 ma invece esprimono i livelli elevati delle molecole inibitorie come Tim3. Queste celle mature sono divise in due classi, distinte dalla loro espressione o non espressione della glicoproteina CD101.

Il Tcf-1 che possiede le celle di T di CD8+ in primo luogo differenziate nelle celle di CD101- Tim3+, che più successivamente sono diventato celle di CD101+ Tim3+. Le celle transitorie di CD101- Tim3+ erano capaci di proliferazione e sono state aumentate di numeri. Erano attive contro le celle virale infettate. Egualmente hanno espresso le proteine caratteristiche delle celle di T dell'effettore, quali il ricevitore CX3CR1 di chemokine, altre molecole di segnalazione infiammatorie e il granzyme B.

Questo sottoinsieme delle celle di T mature si è comportato così piuttosto come le cellule staminali, moltiplicantesi una volta esposto alle droghe antiPD-1. Questi hanno potuto auto-rinnovare e tenere così il numero della stalla esaurita delle cellule di T ma non potevano uccidere le celle del tumore o infettate da virus da soli.
La popolazione delle celle di T mature ma vero esaurite non potrebbe essere ringiovanita da queste droghe. Questa popolazione esprime l'antigene CD101, non può infiltrarsi nei siti di infezione ed ha importi bassi delle proteine coinvolgere nell'uccisione fuori dal tumore o dalle celle infettate.

Distinzione della cellula T vero esaurita

Lo studio corrente definisce così una popolazione a cellula T transitoria che assomiglia e si comporta alle celle fra i sottoinsiemi del tipo di gambo e completamente esauriti. Questi possono comportarsi come celle dell'uccisore, contribuenti a gestire i numeri virali. Possono anche proliferare.
Quando gli inibitori PD-1 erano applicati, queste celle aumentate di numero. Ciò può indicare che questa popolazione temporanea ha un grande ruolo nel trattamento con le droghe dell'inibitore del controllo PD-1. Queste celle potrebbero servire da indicatore identificare i pazienti che trarranno giovamento da tali droghe, per esempio. Inoltre, aumentare la portata di sopravvivenza o i numeri di queste celle, o impedire la loro transizione ad esaurimento completo, ha potuto essere un nuovo modo aumentare la risposta immunitaria contro cancro. Il gruppo egualmente ha individuato altre molecole che serviscono da indicatori per vari gradi di esaurimento in celle di T.

Il ricercatore Julia Gersheimer dice, “è estremamente emozionante contribuire a questo progetto e sapere che i nostri risultati hanno il potenziale di informare l'immunoterapia del cancro.„

Journal reference:

Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Transcriptional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection Hudson, William H. et al. Immunity, https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30460-1

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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