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L'approche neuve peut améliorer l'activité des cellules de CHARIOT contre le sang et des cancers solides

Une approche neuve aux cellules appelées de cancer-combat de programmation de CAR-T de cellules immunitaires peut prolonger leur activité et augmenter leur efficacité contre les cellules cancéreuses humaines développées dans le laboratoire et chez les souris, selon une étude par des chercheurs à l'École de Médecine d'Université de Stanford.

La capacité d'éviter l'épuisement que l'expérience souvent génétiquement conçue de cellules après que leur paquet d'impulsions initial d'activité pourrait mener au développement d'un rétablissement neuf des cellules de CHARIOT qui peuvent être efficaces même contre des cancers solides -- un objectif qui jusqu'ici a éludé des chercheurs.

Les études ont été entreprises chez les souris hébergeant la leucémie et les cellules de cancer des os humaines. Les chercheurs espèrent commencer des tests cliniques dans les gens par la leucémie dans les 18 mois suivants et étendre éventuellement les essais pour inclure des cancers solides.

Nous savons que les cellules de T sont assez puissantes pour supprimer le cancer. Mais ces mêmes cellules de T ont évolué pour avoir des freins naturels qui tassent vers le bas le pouvoir de leur réaction après une période d'activité prolongée. Nous avons développé une voie d'atténuer cette réaction d'épuisement et d'améliorer l'activité des cellules de CHARIOT contre le sang et des cancers solides. »

Mackall en cristal, DM, professeur de la pédiatrie et de médicament chez Stanford et du directeur associé de l'institut de cancer de Stanford

Mackall, qui est également le directeur du centre de Stanford pour le traitement de cellule cancéreuse et du centre de recherche de Stanford de l'institut de Parker pour l'immunothérapie du cancer, traite des enfants avec des cancers de sang au centre bas pour le cancer d'enfance et des hémopathies à la santé enfantile de Stanford.

Mackall est l'auteur supérieur de l'étude, qui sera le 4 décembre publié en nature. L'ancien chercheur post-doctoral Rachel Lynn, PhD, est l'auteur important.

Cellules génétiquement modifiées de patient

Les cellules de CHARIOT est une abréviation pour les cellules de T chimériques de récepteur d'antigène. Génétiquement modifié des propres cellules de T d'un patient, des cellules de CHARIOT sont conçues pour dépister et détruire des cellules cancéreuses en identifiant les protéines spécifiques sur les cellules extérieures. TRANSPORTEZ EN CHARRETTE les titres effectués par thérapie cellulaire autour du monde en 2017 quand Food and Drug Administration rapide-a suivi leur approbation pour la demande de règlement des enfants avec la leucémie aiguë lymphoblastique rechutée ou insensible. Plus tard dans l'année, une version de demande de règlement de CHARIOT a été également reconnue pour des adultes avec quelques types de lymphome.

Mais bien que les cancers de sang répondent souvent impressionnant à la demande de règlement de CHARIOT, moins de la moitié du contrôle à long terme traité d'expérience de patients de leur maladie, souvent parce que les cellules de CHARIOT deviennent épuisées, détruisant leur capacité de proliférer robuste et d'attaquer activement des cellules cancéreuses. Le franchissement de cet épuisement a été un objectif principal des chercheurs de cancer pendant plusieurs années.

Lynn et Mackall tournés à une technique codéveloppée dans le laboratoire de Howard Chang, DM, PhD, la Virginie et D.K. Ludwig professeur de génomique de cancer et professeur de génétique chez Stanford, pour comprendre plus au sujet de ce qui se produit quand les cellules de T deviennent épuisées et s'il pourrait être possible d'empêcher cet épuisement. La technique, ATAC-Seq appelé, indique exactement des endroits du génome où les overexpress de circuits ou les gènes de réglementation d'underexpress.

« Quand nous avions l'habitude cette technique pour comparer les génomes des cellules de T en bonne santé et épuisées, » Mackall a dit, « nous avons recensé quelques différences important dans des configurations d'expression du gène. » En particulier, les chercheurs ont découvert que les cellules de T épuisées expliquent un déséquilibre dans l'activité d'une classe importante des gènes qui règlent des taux de protéine dans les cellules, menant à une augmentation en protéines qui empêchent leur activité.

Quand les chercheurs ont modifié des cellules de CHARIOT pour remettre le reste par overexpressing c-Juin, un gène qui augmente l'expression des protéines s'est associé à l'activation à cellule T, elles a vu que les cellules sont demeurées actives et proliférées dans le laboratoire même dans les conditions qui auraient normalement comme conséquence leur épuisement. Les souris injectées avec les cellules humaines de leucémie ont vécu plus longtemps une fois traitées avec les cellules modifiées de CHARIOT qu'avec les cellules régulières de CHARIOT. De plus, c-Juin exprimant des cellules de CHARIOT pouvaient également réduire le fardeau de tumeur et étendre la durée de vie des souris de laboratoire avec un ostéosarcome appelé de cancer des os humain.

« Ceux d'entre nous dans la cellule de CHARIOT que l'inducteur se sont demandés pendant quelque temps si ces cellules pourraient également être employées pour combattre des tumeurs solides, » Mackall a indiqué. « Maintenant nous avons développé une approche qui rend l'épuisement de cellules résistant et améliore leur activité contre des tumeurs solides chez les souris. Bien que plus de travail doive être effectué pour vérifier ceci chez l'homme, nous sommes pleins d'espoir que nos découvertes mèneront au prochain rétablissement des cellules de CHARIOT et effectueront une différence important pour des gens avec beaucoup de types de cancers. »

Source:
Journal reference:

Lynn, R.C., et al. (2019) c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z.