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Il nuovo approccio può migliorare l'attività delle celle del CARRELLO contro sangue e cancri solidi

Un nuovo approccio alle celle immuni di programmazione di Cancro-combattimento chiamate celle di CAR-T può prolungare la loro attività ed aumentare la loro efficacia contro le cellule tumorali umane sviluppate in laboratorio ed in mouse, secondo uno studio dai ricercatori alla scuola di medicina di Stanford University.

La capacità di aggirare l'esaurimento che l'esperienza spesso geneticamente costruita delle cellule dopo che il loro burst iniziale di attività potrebbe piombo allo sviluppo di una nuova generazione di celle del CARRELLO che possono essere efficaci anche contro i cancri solidi -- uno scopo che finora ha eluso i ricercatori.

Gli studi sono stati intrapresi in mouse che harboring le cellule tumorali umane dell'osso e di leucemia. I ricercatori sperano di cominciare i test clinici nella gente con la leucemia entro i 18 mesi prossimi e finalmente di estendere le prove per comprendere i cancri solidi.

Sappiamo che le celle di T sono abbastanza potenti sradicare il cancro. Ma queste stesse celle di T si sono evolute per avere freni naturali che tamp giù la potenza della loro risposta dopo un periodo di attività prolungata. Abbiamo sviluppato un modo attenuare questa risposta di esaurimento e migliorare l'attività delle celle del CARRELLO contro sangue e cancri solidi.„

Mackall di cristallo, MD, professore di pediatria e di medicina a Stanford e del direttore associato dell'istituto del Cancro di Stanford

Mackall, che è egualmente il Direttore del centro di Stanford per la terapia di cellula tumorale e del centro di ricerca di Stanford dell'istituto di Parker per immunoterapia del Cancro, cura i bambini con i cancri di sangue al centro basso per il Cancro di infanzia e le malattie del sangue alla salubrità dei bambini di Stanford.

Mackall è l'autore senior dello studio, che sarà pubblicato il 4 dicembre in natura. L'ex studioso postdottorale Rachel Lynn, PhD, è l'autore principale.

Celle geneticamente modificate del paziente

Le celle del CARRELLO è un'abbreviazione per le celle di T chimeriche del ricevitore dell'antigene. Geneticamente modificato dalle proprie celle di T di un paziente, le celle del CARRELLO sono destinate per rintracciare ed uccidere le cellule tumorali riconoscendo le proteine specifiche sulle celle di superficie. CAR-T i titoli fatti terapia cellulare intorno al mondo nel 2017 quando Food and Drug Administration rapido ha tenuto la carreggiata la loro approvazione per il trattamento dei bambini con la leucemia linfoblastica acuta ricaduta o insensibile. Più successivamente quell'anno, una versione del trattamento del CARRELLO egualmente è stata approvata per gli adulti con alcuni tipi di linfomi.

Ma sebbene i cancri di sangue rispondano spesso impressionante al trattamento del CARRELLO, meno che metà di controllo a lungo termine trattato di esperienza dei pazienti della loro malattia, spesso perché le celle del CARRELLO sono esaurite, perdendo la loro capacità di proliferare robusto ed attivamente di attaccare le cellule tumorali. Il superamento del questo esaurimento è stato uno scopo chiave dei ricercatori del cancro per parecchi anni.

Lynn e Mackall girati in una tecnica co-sviluppata nel laboratorio di Howard Chang, il MD, il PhD, la Virginia e D.K. Ludwig professore di genomica del Cancro e professore della genetica a Stanford, per capire più circa che cosa accade quando le celle di T sono esaurite e se potrebbe essere possibile inibire questo esaurimento. La tecnica, chiamata ATAC-Seguente, segna le aree con esattezza del genoma in cui overexpress dei circuiti o geni regolatori dei underexpress.

“Quando abbiamo usato questa tecnica per confrontare i genoma delle celle di T in buona salute ed esaurite,„ Mackall ha detto, “abbiamo identificato alcune differenze significative nei reticoli di espressione genica.„ In particolare, i ricercatori hanno scoperto che le celle di T esaurite dimostrano uno squilibrio nell'attività di una classe importante di geni che regolamentano i livelli della proteina nelle celle, piombo ad un aumento in proteine che inibiscono la loro attività.

Quando i ricercatori hanno modificato le celle del CARRELLO per riparare il bilanciamento overexpressing c-Giugno, un gene che aumenta l'espressione delle proteine si è associato con l'attivazione a cellula T, essi ha veduto che le celle sono rimanere attivo ed hanno proliferato in laboratorio anche nelle circostanze che avrebbero provocato normalmente il loro esaurimento. I mouse iniettati con le celle umane di leucemia hanno vissuto più lungamente una volta trattati con le celle modificate del CARRELLO che con le celle regolari del CARRELLO. Inoltre, c-Giugno che esprime le celle del CARRELLO poteva egualmente diminuire il carico del tumore ed estendere la durata della vita dei mouse del laboratorio con un cancro di osso umano ha chiamato l'osteosarcoma.

“Quelli di noi nella cella che del CARRELLO il campo si è domandato per un po di tempo se queste celle potessero anche essere usate per combattere i tumori solidi,„ Mackall hanno detto. “Ora abbiamo sviluppato un approccio che rende l'esaurimento delle cellule resistente e migliora la loro attività contro i tumori solidi in mouse. Sebbene più lavoro debba essere fatto per provare questo in esseri umani, siamo promettenti che i nostri risultati piombo alla generazione seguente di celle del CARRELLO e faranno una differenza significativa per la gente con molti tipi di cancri.„

Source:
Journal reference:

Lynn, R.C., et al. (2019) c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z.