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A aproximação nova pode melhorar a actividade de pilhas do CARRO contra o sangue e cancros contínuos

Uma aproximação nova às pilhas imunes cancro-de combate de programação chamadas pilhas de CARRO pode prolongar sua actividade e aumentar sua eficácia contra as células cancerosas humanas crescidas no laboratório e nos ratos, de acordo com um estudo por pesquisadores na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford.

A capacidade para contornar a exaustão que a experiência frequentemente genetically projetada das pilhas depois que sua explosão inicial da actividade poderia conduzir à revelação de uma nova geração de pilhas do CARRO que podem ser eficazes mesmo contra cancros contínuos -- um objetivo que até aqui iludisse pesquisadores.

Os estudos foram conduzidos nos ratos que abrigam células cancerosas humanas da leucemia e do osso. Os pesquisadores esperam começar ensaios clínicos nos povos com a leucemia dentro dos próximos 18 meses e estender eventualmente as experimentações para incluir cancros contínuos.

Nós sabemos que as pilhas de T são poderosas bastante erradicar o cancro. Mas estas mesmas pilhas de T evoluíram para ter os freios naturais que tamp para baixo a potência de sua resposta após um período de actividade prolongada. Nós desenvolvemos uma maneira de abrandar esta resposta da exaustão e de melhorar a actividade de pilhas do CARRO contra o sangue e cancros contínuos.”

Mackall de cristal, DM, professor da pediatria e da medicina em Stanford e do director adjunto do instituto do cancro de Stanford

Mackall, que é igualmente o director do centro de Stanford para a terapia de célula cancerosa e do centro de pesquisa de Stanford do instituto de Parker para a imunoterapia do cancro, trata crianças com os cancros de sangue no centro baixo para doenças do cancro e de sangue da infância na saúde de crianças de Stanford.

Mackall é o autor superior do estudo, que será publicado o 4 de dezembro na natureza. O erudito pos-doctoral anterior Rachel Lynn, PhD, é o autor principal.

Pilhas Genetically alteradas do paciente

As pilhas do CARRO são uma abreviatura para pilhas de T quiméricoas do receptor do antígeno. Alterado Genetically pilhas de T de um paciente de próprias, as pilhas do CARRO são projectadas seguir para baixo e matar células cancerosas reconhecendo proteínas específicas nas pilhas de superfície. CAR-T título feitos da terapia de pilha em todo o mundo em 2017 quando Food and Drug Administration rápido-seguiu sua aprovação para o tratamento das crianças com leucemia lymphoblastic aguda tida uma recaída ou sem resposta. Mais tarde nesse ano, uma versão do tratamento do CARRO foi aprovada igualmente para adultos com alguns tipos de linfoma.

Mas embora os cancros de sangue respondam frequentemente impressionante ao tratamento do CARRO, menos do que a metade do controle a longo prazo tratado da experiência dos pacientes de sua doença, frequentemente porque as pilhas do CARRO se tornam esgotadas, perdendo sua capacidade para proliferar robusta e para atacar activamente células cancerosas. Superar esta exaustão foi um objetivo chave de pesquisadores do cancro por diversos anos.

Lynn e Mackall girados para uma técnica co-desenvolvida no laboratório de Howard Chang, DM, PhD, Virgínia e D.K. Ludwig professor da genómica do cancro e professor da genética em Stanford, para compreender mais sobre o que acontece quando as pilhas de T se tornam esgotadas e se pôde ser possível inibir esta exaustão. A técnica, chamada ATAC-Segs., localiza áreas do genoma onde overexpress dos circuitos ou genes reguladores dos underexpress.

“Quando nós usamos esta técnica para comparar os genomas de pilhas de T saudáveis e esgotadas,” Mackall disse, “nós identificamos algumas diferenças significativas em testes padrões da expressão genética.” Em particular, os pesquisadores descobriram que as pilhas de T esgotadas demonstram um desequilíbrio na actividade de uma classe principal de genes que regulam níveis da proteína nas pilhas, conduzindo a um aumento nas proteínas que inibem sua actividade.

Quando os pesquisadores alteraram pilhas do CARRO para restaurar o balanço overexpressing c-Junho, um gene que aumentasse a expressão das proteínas associou com a activação de célula T, elas viu que as pilhas permaneceram activas e proliferadas no laboratório mesmo sob as circunstâncias que conduziriam normalmente a sua exaustão. Os ratos injetados com pilhas humanas da leucemia viveram mais por muito tempo quando tratados com as pilhas alteradas do CARRO do que com as pilhas regulares do CARRO. Além, o c-Junho que expressa pilhas do CARRO podia igualmente reduzir a carga do tumor e para estender o tempo de ratos do laboratório com um cancro de osso humano chamou o osteosarcoma.

“Aqueles de nós no campo da pilha do CARRO quiseram saber por algum tempo se estas pilhas poderiam igualmente ser usadas para combater tumores contínuos,” Mackall disseram. “Nós temos desenvolvido agora uma aproximação que tornasse a exaustão das pilhas resistente e melhorasse sua actividade contra tumores contínuos nos ratos. Embora mais trabalho precise de ser feito para testar isto nos seres humanos, nós somos esperançosos que nossos resultados conduzirão à próxima geração de pilhas do CARRO e farão uma diferença significativa para povos com muitos tipos de cancros.”

Source:
Journal reference:

Lynn, R.C., et al. (2019) c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z.