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La nueva aproximación puede perfeccionar la actividad de las células del CARRO contra sangre y cánceres sólidos

Una nueva aproximación a las células inmunes cáncer-que luchan programadas llamadas las células de CAR-T puede prolongar su actividad y aumentar su eficacia contra las células cancerosas humanas crecidas en el laboratorio y en ratones, según un estudio en los investigadores en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.

La capacidad de evitar el agotamiento que la experiencia genético a menudo dirigida de las células después de que su explosión inicial de la actividad podría llevar al revelado de una nueva generación de células del CARRO que pueden ser efectivas incluso contra cánceres sólidos -- una meta que hasta ahora ha eludido a investigadores.

Los estudios conducto en los ratones que abrigaban las células cancerosas humanas de la leucemia y del hueso. Los investigadores esperan comenzar juicios clínicas en gente con leucemia en el plazo de los 18 meses próximos y ampliar eventual las juicios para incluir cánceres sólidos.

Sabemos que las células de T son bastante potentes suprimir el cáncer. Pero estas mismas células de T se han desarrollado para tener frenos naturales que apisuenan hacia abajo la potencia de su reacción después de un período de la actividad prolongada. Hemos desarrollado una manera de atenuar esta reacción del agotamiento y de perfeccionar la actividad de las células del CARRO contra sangre y cánceres sólidos.”

Mackall cristalino, Doctor en Medicina, profesor de la pediatría y del remedio en Stanford y del director adjunto del instituto del cáncer de Stanford

Mackall, que es también el director del centro de Stanford para la terapia de célula cancerosa y del centro de investigación de Stanford del instituto de Parker para la inmunoterapia del cáncer, trata a niños con los cánceres de sangre en el centro bajo para el cáncer de la niñez y las enfermedades de sangre en la salud de niños de Stanford.

Mackall es el autor mayor del estudio, que será publicado el 4 de diciembre en naturaleza. El escolar postdoctoral anterior Raquel Lynn, doctorado, es el autor importante.

Células genético modificadas del paciente

Las células del CARRO son una abreviatura para las células de T quiméricas del receptor del antígeno. Genético modificado de propias células del T de un paciente, las células del CARRO son diseñadas para rastrear y para matar a las células cancerosas reconociendo las proteínas específicas en las células superficiales. CAR-T los títulos hechos terapia celular en todo el mundo en 2017 cuando Food and Drug Administration rápido-rastreó su aprobación para el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda recaída o insensible. Más tarde ese año, una versión del tratamiento del CARRO también fue aprobada para los adultos con algunos tipos de linfoma.

Pero aunque los cánceres de sangre respondan a menudo impresionante al tratamiento del CARRO, menos que mitad del mando a largo plazo tratado de la experiencia de los pacientes de su enfermedad, a menudo porque las células del CARRO se agotan, perdiendo su capacidad de proliferar robusto y de atacar activamente a las células cancerosas. Vencer este agotamiento ha sido una meta dominante de los investigadores del cáncer por varios años.

Lynn y Mackall girados a una técnica co-desarrollada en el laboratorio de Howard Chang, Doctor en Medicina, doctorado, Virginia y D.K. Luis profesor de la genómica del cáncer y profesor de la genética en Stanford, para entender más sobre qué suceso cuando las células de T se agotan y si puede ser que sea posible inhibir este agotamiento. La técnica, llamada ATAC-Seq, establece claramente las áreas del genoma donde los overexpress de los circuitos o los genes reguladores de los underexpress.

“Cuando utilizamos esta técnica para comparar los genomas de las células de T sanas y agotadas,” Mackall dijo, “determinamos algunas diferencias importantes en configuraciones de la expresión génica.” Particularmente, los investigadores descubrieron que las células de T agotadas demuestran un desequilibrio en la actividad de una clase importante de los genes que regulan niveles de la proteína en las células, llevando a un aumento en las proteínas que inhiben su actividad.

Cuando los investigadores modificaron las células del CARRO para restablecer el equilibrio overexpressing c-Junio, un gen que aumenta la expresión de proteínas se asoció a la activación del linfocito T, ellas vio que las células seguían activas y proliferadas en el laboratorio incluso bajo condiciones que darían lugar normalmente a su agotamiento. Los ratones inyectados con las células humanas de la leucemia vivieron más de largo cuando estaban tratados con las células modificadas del CARRO que con las células regulares del CARRO. Además, el c-Junio que expresaba las células del CARRO podía también reducir la carga del tumor y prolongar la vida útil de los ratones del laboratorio con un cáncer de hueso humano llamó osteosarcoma.

“Aquellos de nosotros en el campo de la célula del CARRO se han preguntado por algún tiempo si estas células se podrían también utilizar para combate tumores sólidos,” a Mackall dijeron. “Ahora hemos desarrollado una aproximación que hace el agotamiento de las células resistente y perfecciona su actividad contra tumores sólidos en ratones. Aunque más trabajo necesite ser hecho para probar esto en seres humanos, estamos esperanzados que nuestras conclusión llevarán a la generación siguiente de células del CARRO y diferenciarán importante para la gente con muchos tipos de cánceres.”

Source:
Journal reference:

Lynn, R.C., et al. (2019) c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z.