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I ricercatori trovano un altro pezzo di puzzle per quanto riguarda i virus di influenza aviaria

Normalmente, i virus di influenza aviaria non si spargono facilmente da personale. Ma se questo accade, potrebbe avviare una pandemia. I ricercatori dal MDC e dal RKI ora hanno spiegato nelle comunicazioni della natura del giornale che cosa fa il salto dagli animali agli esseri umani meno probabilmente.

Ogni volta che la gente è improvvisamente infettata con un virus di influenza aviaria quali H5N1, H7N9 e H5N6, l'organizzazione mondiale della sanità (WHO) deve valutare il rischio: Sono questi i primi segni di una pandemia? O è appena alcun dozzina o cento casi che sono sorto soltanto attraverso il contatto vicino con pollame infetto? I ricercatori piombo dal professor Matthias Selbach dal centro massimo di Delbrueck per medicina molecolare (MDC) ora hanno trovato un altro pezzo del puzzle che può essere importante in questa valutazione iniziale. In un documento pubblicato nelle comunicazioni della natura, i ricercatori spiegano che i virus di influenza aviaria A (IAVs) non possono trasformare le cellule umane infettate nelle efficaci fabbriche del virus, perché non producono abbastanza della proteina M1 della matrice dopo l'infezione. Il virus richiede questa proteina, tuttavia, per esportare le sue numerose copie del suo materiale genetico dal nucleo delle cellule - un requisito indispensabile per la costruzione dei virus nuovi.

Non tutta l'influenza è la stessa - il nome si riferisce ad una famiglia numerosa dei virus. Ogni membro di questa famiglia è nominato dopo le due crescite spinose sulla superficie del virus: hemagglutinin (H), che permette al virus di infettare le celle umane ed animali in cui può moltiplicarsi e neuraminidasi (n), che aiuta la prole del virus a estrarrsi dalla cella infettata. In uccelli acquatici, ci sono 16 sottotipi conosciuti del hemagglutinin e nove sottotipi conosciuti della neuraminidasi. Quello provoca almeno 144 combinazioni possibili che sono costantemente cambianti ed adattantesi ai nuovi host - come i polli, per esempio, ma anche i mammiferi compreso i cavalli, i maiali e gli esseri umani.

Tali nuove varianti del virus sono spesso più pericolose dell'influenza stagionale, perché il sistema immunitario umano non le ha incontrate mai prima. Qualche gente si trova indifesi, mentre il sistema immunitario di altri reagisce così violentemente che la propria resistenza della persona danneggia l'organismo. Nel peggiore dei casi lo scenario, una pandemia ha potuto costare milioni di vite. L'influenza spagnola di 1918, per esempio, ha reclamato più di 50 milione vittime. I ricercatori intorno al mondo quindi stanno provando a capire le norme che determinano quando c'è la possibilità di una pandemia e quando non c' è.

Perché sono le cellule umane cattive fabbriche del virus per influenza aviaria?

“Hemagglutinin in esseri umani ed in uccelli ha una struttura chimica leggermente differente, per esempio, che lo rende più difficile affinchè un virus di influenza aviaria si infiltri in una cellula umana che la cella di un uccello,„ spiega Selbach. Boris Bogdanow, uno studente di PhD nel gruppo di ricerca di Selbach e l'autore principale dello studio corrente, ha messo a fuoco la sua ricerca specificamente su cui altre barriere di specie naturali esistono nei virus di influenza.

Il gruppo di Matthias Selbach analizza le proteine facendo uso di spettrometria di massa quantitativa. In collaborazione con l'istituto di Robert Koch (RKI), Boris Bogdanow ed i suoi colleghi hanno infettato esclusivamente le celle epiteliali polmonari umane con un virus di influenza aviaria e un virus umano di influenza. Poi hanno misurato la quantità di tutte le proteine recentemente prodotte nello spettrometro di massa. Il Dott. Katrin Eichelbaum del ricercatore postdottorale egualmente aveva messo a punto un metodo che permette alla differenziazione precisa di nuove e vecchie proteine. “Nella prima analisi, non abbiamo trovato alcune differenze principali fra i due sforzi,„ riferisce Boris Bogdanow. “A prima vista, il virus di influenza aviaria ed il virus umano video poca differenza riguardo a produzione della proteina, che era abbastanza sorprendente.„

Ma il diavolo è nel dettaglio, in modo da nelle analisi più approfondite eseguite Bogdanow per dare uno sguardo più attento alla distribuzione della proteina. In tal modo, ha trovato la proteina M1 della matrice, le quantità di cui molto più grandi sono state prodotte nelle celle del polmone infettate con il virus umano. La proteina M1 è responsabile, tra l'altro, dell'esportazione del RNA virale ripiegato dal nucleo delle celle infettate e poi del montaggio con altre proteine virali recentemente prodotte per formare la prole del virus di influenza. Potrebbe essere, quindi, che il RNA virale dei virus di influenza aviaria in resti delle cellule umane bloccati nel nucleo delle cellule perché troppo poco proteina M1 è presente?

Un altro pezzo del puzzle

Le indagini microscopiche della fluorescenza hanno confermato questi sospetti. Il materiale genetico del virus di influenza aviaria era molto capace di scoppio del nucleo delle cellule che il RNA del virus umano di influenza. Ma perché? Con l'aiuto della piattaforma del MDC e del professor d'ordinamento Irmtraud Meyer, hanno scoperto un piccolo segmento nel RNA virale del virus di influenza aviaria che pregiudica lo splicing alternativo. “Chiamiamo questo un elemento cis-regolatore,„ dice Bogdanow. “Lo splicing alternativo regolamenta quali proteine infine sono fatte da un singolo gene, perché codice di molti geni per più di una proteina. Quando le cellule umane sono attaccate da influenza aviaria, questo elemento assicura che più m2 piuttosto che la proteina M1 sia prodotto.„

Per valutare la pertinenza di questo risultato, il professor Thorsten Wolff ed il suo gruppo di ricerca dall'istituto di Robert Koch hanno trasferito l'elemento cis-regolatore dal virus dell'uccello al virus umano. Ciò effettivamente ha provocato il virus umano di influenza che ripiega di meno efficacemente in celle umane del polmone. Il gruppo di Selbach anche ha eseguito un simile esperimento con i virus spagnoli di influenza, di cui il materiale genetico è stato isolato negli anni '90 dalle tombe nel terreno dello strato di ghiaccio permanente dell'Alaska. Tuttavia, hanno usato soltanto una piccola parte del RNA virale e non di intero virus per l'esperimento. Tuttavia, potevano egualmente confermare la loro teoria sull'elemento cis-regolatore per questo virus.

“Quanto patogeno un virus di influenza aviaria è ed indipendentemente da fatto che ha pandemico potenziale dipende, naturalmente, su molti fattori,„ dice Selbach. “Uno studio sulle colture cellulari non può riguardare tutti questi fattori. Tuttavia, potrebbe essere utile in futuro comprendere un'analisi di questo segmento del RNA nella valutazione del rischio dei virus di influenza aviaria.„

Source:
Journal reference:

Bogdanow, B. et al. (2019) The dynamic proteome of influenza A virus infection identifies M segment splicing as a host range determinant. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-13520-8