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O estudo revela o mecanismo que ajuda pilhas de cancro do pâncreas a evitar a inanição

Um estudo novo revela o mecanismo que ajuda pilhas de cancro do pâncreas a evitar a inanição dentro dos tumores densos sequestrando um processo que puxe nutrientes dentro de seus arredores.

Conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina de NYU Grossman, o estudo explica como mudanças no gene RAS -- sabido para incentivar o crescimento anormal visto em 90 por cento de pacientes de cancro do pâncreas - igualmente acelere um processo que forneça os blocos de apartamentos exigidos para esse crescimento.

O macropinocytosis chamado, o processo traga as proteínas e as gorduras, que podem ser divididas nos ácidos aminados e nos metabolitos usados para construir proteínas novas, costas do ADN, e membranas de pilha. As células cancerosas não podem multiplicar sem estes recursos disponível, dizem os autores do estudo.

O 11 de dezembro em linha publicado na natureza do jornal, a nova obra identifica as etapas moleculars chaves que marshalled pelas células cancerosas para impulsionar o micropinocytosis.

Nós encontramos que um mecanismo relativo à fonte nutriente que nós acreditamos poderia ser usado para negar pilhas do tumor do mutante de RAS de um mecanismo chave da sobrevivência.

Estude primeiramente Craig Ramírez autor, PhD, um companheiro pos-doctoral no departamento da bioquímica e farmacologia molecular na Faculdade de Medicina de NYU

Teatro de operações

Especificamente, a equipa de investigação encontrou que as mutações de RAS mais adicionais activam a proteína SLC4A7, que permite a proteína chamada cyclase solúvel bicarbonato-dependente do adenilato de activar a quinase de proteína A. da enzima. Isto foi encontrado por sua vez para mudar o lugar de uma proteína chamada v-ATPase.

Deslocando aonde a v-ATPase se opera das profundidades das pilhas às áreas perto de suas membranas exteriores, a reacção posiciona a enzima para entregar o colesterol necessário por RAC1 para anexar às membranas de pilha, os pesquisadores dizem. O acúmulo da v-ATPase perto das membranas exteriores, e o posicionamento relacionado de Rac1, permitem as membranas de inflar temporariamente, rolam sobre nse, e formam nutriente-tragar bolsos (vesículas) durante o macropinocytosis.

Em estudos da cultura celular, em tratamento de pilhas do mutante RAS com o inibidor S0859 da família SLC4 conduzido a uma redução significativa na localização RAS-dependente da ATPase do v às membranas exteriores, assim como à inibição de micropinocytosis.

Além disso, a análise de dados moleculars do tecido ductal pancreático humano (PDAC) do adenocarcinoma revelou que o gene para SLC4A7 é quatro-dobra expressada mais altamente nos tumores do que no tecido pancreático próximo normal.

A equipe de estudo igualmente mostrou aquela que silencia o gene para SLC4A7 nas pilhas de cancro do pâncreas retardadas ou em tumores encolhidos nos ratos. Após 14 dias, 62 por cento dos tumores com o SLC4A7 silenciado mostrado reduziram o crescimento nos ratos comparados com os tumores com o gene activo, e 31 por cento dos tumores mostraram o encolhimento.

Nós estamos procurarando agora pelos candidatos da droga que puderam inibir a acção de SLC4A7 ou v-ATPase como os tratamentos futuros potenciais que obstruem o macropinocytosis,” diz a Barra-Sagi superior de Dafna autor do estudo, o PhD, o vice-presidente superior, o decano vice para a ciência, e o oficial científico principal na saúde de NYU Langone. “Both of these proteínas são em princípio bons alvos porque são ligadas ao crescimento do cancro e se operam perto das superfícies da célula cancerosa, onde uma droga entregada através da circulação sanguínea poderia as alcançar.”

Source:
Journal reference:

Ramirez, C. et al. (2019) Plasma membrane V-ATPase controls oncogenic RAS-induced macropinocytosis. Nature. doi.org/10.1038/s41586-019-1831-x