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La recherche propose le rôle contribuant de la mutation et de l'alcool « de lueur asiatique » à Alzheimer

Une étude neuve de Stanford, publié le 12 décembre dans les transmissions de Neuropathologica d'acta de tourillon, propose qu'une enzyme importante que les aides décomposent l'alcool dans le fuselage soit défectueuse dans les patients présentant la maladie d'Alzheimer (AD).  La compréhension de sa relation avec de l'alcool et avec les gènes qui prédisposent à l'AD pourrait aider à éviter ce dernier chez l'homme en danger.

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Crédit d'image : Studio/Shutterstock de limette de sucre

La mutation « de lueur asiatique »

Cette mutation spécifique dans la déshydrogénase appelée 2 d'aldéhyde d'enzymes, ou ALDH2, entraîne le flusher facial après une boisson alcoolisée. Plus courant dans les Asiatiques est, où il affecte presque la moitié de la population, elle est appelée la mutation « de lueur asiatique ». Elle entraîne la réduction sévère d'activité enzymatique, faisant accumuler à une métabolite intermédiaire toxique d'alcool l'acétaldéhyde appelé. Ceci a consécutivement comme conséquence le flusher facial, et une réaction inflammatoire. La mutation fondamentale est trouvée dans environ 8% de la population du monde, ou environ 560 millions de personnes.

Le chercheur Daria Mochly-Rosen dit qu'il est important de connaître plus au sujet de la façon dont des gènes AD-joints sont liés à l'alcool, puisque cette association pourrait par mégarde permettre à des millions de gens d'endommager leur santé à long terme par le boire régulier. Selon des expériences sur des cellules de tels patients et des souris, il dit, « nos caractéristiques proposent que l'alcool et les gènes maladie-sujets d'Alzheimer puissent mettre des êtres humains à un risque plus grand du début et de l'étape progressive d'Alzheimer. Ceci est basé sur nos études patient-dérivées de cellules et nos études des animaux, ainsi une étude épidémiologique chez l'homme devrait être effectuée à l'avenir. »

L'étape 1 d'étude

Des études épidémiologiques plus anciennes dans les Asiatiques est ont indiqué une tige entre ces mutation et AD, mais des résultats ont été mélangés. Pour essayer de résoudre cette confusion, l'étude actuelle a regardé des cultures cellulaires qu'elles s'étaient développées des cellules recherchées de 20 patients d'AD. Parmi ces derniers, les cellules dans une culture ont eu la mutation ALDH2 qui est couramment indiquée par ALDH2*2.

Quand les chercheurs analysés, ou mesurés, la quantité de la protéine ALDH2*2 dans cette culture cellulaire, il étaient assimilés à celui de la protéine ALDH2 dans les autres cultures. Cependant, son activité était comparée minuscule à celle de l'enzyme normale quand elle est venue à l'acétaldéhyde dégradant.

En raison des procédés enzymatiques nuis, il y avait sensiblement plus de radicaux libres dans les cellules ALDH2*2 ainsi que les montants plus élevés de 4-HNE, qui est un deuxième produit chimique toxique qui est également un substrat de cette enzyme.

Radicaux libres et ALDH2

Les radicaux libres sont des signes de tension cellulaire, comme se produit quand le fuselage est continuel enflammé, a la fièvre, ou est exposé aux hauts niveaux de la pollution. Ils réagissent avec les constituants normaux de cellules aux molécules d'aldéhyde de forme, qui sont également toxiques. ALDH2 dans la cellule de normale réagit avec des ces aldéhydes pour les diviser vers le bas en formes non-toxiques.

Cependant, avec de l'enzyme défectueuse, l'acétaldéhyde s'accumule, aboutissant principalement à endommager aux mitochondries qui renferme l'enzyme ALDH2. Cet autre réduit l'activité enzymatique. Les résultats sont réduction éventuelle de l'activité mitochondriale, plus grand desserrage des radicaux libres par les mitochondries devant endommager, et, dans les patients avec l'AD, à la mort neuronale.

Étape 2 - Alda-1 au sauvetage

L'expérience a continué pour évaluer ce qui se produirait si une autre petite molécule Alda-1 appelé était ajoutée à la cellule. Alda-1 remet l'activité enzymatique normale par un fixage simple, grippant au site qui introduit l'activité catalytique réelle de l'enzyme de sorte que ce devienne a entièrement - enzyme fonctionnelle de nouveau. Comme résultat, le niveau des radicaux libres a chuté rigoureusement pour revenir à la normale.

Alda-1 s'est avéré pour avoir cette capacité de remettre ALDH2*2 à l'arrière de normale en 2008 par Mochly-Rosen et son équipe de recherche. En plus de ce rôle de fixation, il active également l'enzyme normale, qui pourrait lui donner une gamme plus étendue d'utilité.

Actuellement, Alda-1 et d'autres molécules assimilées sont vérifiés dans les tests cliniques pour que leur capacité traite un certain nombre d'états de santé. Les chercheurs ont découvert que tandis que les niveaux de radical libre montent en cellules avec ALDH2 ou ALDH2*2, quand l'alcool est ajouté, l'augmentation est sensiblement plus grand dans ce dernier. L'ajout d'Alda-1 a mené à une réfection marquée mais encore partielle du fonctionnement de l'enzyme.

Les scientifiques concluent cela alcool potable aboutit à endommager aux cellules qui sont protégées par l'enzyme ALDH2, et qui avec les patients qui ont des gènes qui sont liés à l'AD, ces dégâts sont plus sérieux. Ceci propose que les patients présentant le risque génétique d'AD ne devraient pas boire l'alcool du tout.

Étape 3 - souris de délivrance

Pour confirmer le rôle de l'alcool dans l'activité ALDH2, l'expérience s'est poursuivie par les souris qui ont la forme défectueuse du gène. L'alcool a été injecté dans ces souris chaque jour pendant 11 semaines, pour imiter les modifications pathologiques de l'alcoolisme chronique. La dose était 1g/kg/day - équivalent à un humain absorbant environ 2 boissons par jour, parce que l'alcool normalement de processus de souris à beaucoup de cadence rapide que des êtres humains font.

Les chercheurs ont constaté que les niveaux de radical libre ont changé de plan chez les souris avec la mutation comparée aux souris normales, une fois exposé à l'alcool. Non seulement ainsi, on a également observé l'accumulation de bêta-amyloïde et les taux de protéine activés accrus de tau - les modifications qui sont caractéristiques de l'AD au niveau moléculaire. Quand les souris ont été traitées avec Alda-1, les quantités de ces deux molécules ont révélé une réduction significative.

Les souris de mutant ont également montré plus de signes de neuroinflammation une fois injectées avec de l'alcool que les souris normales. L'inflammation dans le système nerveux est en général due aux blessures, à l'infection ou au vieillissement. Cependant, elle accélère également le développement de la maladie dégénérative dans le système nerveux, dont l'AD est un exemple classique. Quand ces souris ont été traitées avec Alda-1, les niveaux de ces protéines également relâchées.

Alcool et neuroinflammation

Dans une installation expérimentale finale, les chercheurs ont élevé des cellules prennent des cerveaux des souris normales ainsi que de ceux avec la mutation dans la culture. Le résultat était que l'exposition d'alcool a mené à des niveaux plus élevés des radicaux libres et d'autres produits toxiques de protéine dans les deux neurones et astrocytes, les cellules de ce support du système nerveux central qui mettent à jour le fonctionnement normal des cellules nerveuses mais participe également à l'inflammation dans le système nerveux. La demande de règlement Alda-1 partiellement a renversé ces changements des cultures cellulaires aussi bien, elles a trouvé.

Orientations futures

L'étude a trouvé un rôle nouveau pour l'alcool et le gène ALDH2 dans l'AD, fonctionnant avec des cellules dans la culture et dans les souris. La recherche doit être validée dans de plus grandes études épidémiologiques humaines. Ceci montrera si la présence de la mutation ALDH2*2 dans des buveurs d'alcool pilote le développement de l'AD à un niveau supérieur. De telles études détermineront si abaisser le niveau de l'alcool et de la demande de règlement avec Alda-1 et d'autres molécules assimilées peut éviter ou réduire l'étape progressive de l'AD et réduire le fardeau global de cette maladie parmi les personnes âgées du monde. Si oui, de tels médicaments ont pu aider à réduire le risque d'AD.

ALDH2*2 a pu également augmenter le risque de cancer de l'oesophage, selon l'autre recherche. Ceci a incité le laboratoire de Mochly-Rosen à installer le consortium de recherches de déficit de Stanford-Taïwan ALDH2, ou l'ÉTOILE, pour augmenter le niveau de la conscience au sujet de cette mutation parmi les populations asiatiques est.

Journal reference:

Joshi, A.U., Van Wassenhove, L.D., Logas, K.R. et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology. acta neuropathol commun 7, 190 (2019) doi:10.1186/s40478-019-0839-7, https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0839-7

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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