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A pesquisa sugere o papel contribuinte “da mutação e do álcool do fulgor asiático” a Alzheimer

Um estudo novo de Stanford, publicado o 12 de dezembro nas comunicações de Neuropathologica da acta do jornal, sugere que uma enzima importante que as ajudas dividam o álcool no corpo seja defeituosa nos pacientes com doença de Alzheimer (AD).  Compreender seu relacionamento com álcool e com genes que predispor ao ANÚNCIO poderia ajudar a evitar em risco os últimos nos seres humanos.

Crédito de imagem: Estúdio/Shutterstock do cal do açúcar
Crédito de imagem: Estúdio/Shutterstock do cal do açúcar

“A mutação do fulgor asiático”

Esta mutação específica na enzima chamou a desidrogenase 2 do aldeído, ou o ALDH2, nivelamento facial das causas após uma bebida alcoólica. Mais comum nos asiáticos do leste, onde afecta quase a metade da população, é chamado “a mutação do fulgor asiático”. Causa a redução severa da actividade de enzima, fazendo com que um metabolito intermediário tóxico do álcool chamado acetaldeido acumule. Isto conduz por sua vez ao nivelamento facial, e a uma resposta inflamatório. A mutação subjacente é encontrada em aproximadamente 8% da população de mundo, ou aproximadamente 560 milhões de pessoas.

O pesquisador Daria Mochly-Rosen diz que é importante conhecer mais sobre como os genes Anúncio-ligados são relacionados ao álcool, desde que esta associação poderia inadvertidamente permitir que milhões de povos danifiquem sua saúde a longo prazo com beber regular. De acordo com experiências em pilhas de tais pacientes e dos ratos, diz, “nossos dados sugerem que o álcool e os genes doença-propensos de Alzheimer possam pôr seres humanos no maior risco do início e da progressão de Alzheimer. Isto é baseado em nossos estudos paciente-derivados da pilha e em nossos estudos animais, assim que um estudo epidemiológico nos seres humanos deve ser realizado no futuro.”

A fase 1 do estudo

Uns estudos epidemiológicos mais velhos em asiáticos do leste têm aguçado a uma relação entre estes mutação e ANÚNCIO, mas os resultados foram misturados. Para tentar resolver esta confusão, o estudo actual olhou culturas celulares que tinham crescido das pilhas recuperadas de 20 pacientes do ANÚNCIO. Entre estes, as pilhas em uma cultura tiveram a mutação ALDH2 que é denotada geralmente por ALDH2*2.

Quando os pesquisadores analisados, ou medidos, a quantidade da proteína ALDH2*2 nesta cultura celular, ele eram similares àquele da proteína ALDH2 nas outras culturas. Contudo, sua actividade era acta comparada àquela da enzima normal quando veio ao acetaldeido de degradação.

Em conseqüência dos processos enzimáticos danificados, havia uns radicais significativamente mais livres dentro das pilhas ALDH2*2 assim como das quantidades mais altas de 4-HNE, que é um segundo produto químico tóxico que seja igualmente uma carcaça desta enzima.

Radicais livres e ALDH2

Os radicais livres são sinais do esforço celular, como ocorrem quando o corpo é inflamado crônica, têm a febre, ou são expor aos níveis elevados de poluição. Reagem com os componentes normais da pilha às moléculas do aldeído do formulário, que são igualmente tóxicas. ALDH2 na pilha do normal reage com estes aldeídos para quebrá-los para baixo em formulários nontoxic.

Contudo, com a enzima defeituosa, o acetaldeido acumula, conduzindo primeiramente para danificar às mitocôndria que abriga a enzima ALDH2. Este mais adicional reduz a actividade de enzima. O resultado é redução eventual da actividade mitocondrial, liberação aumentada de radicais livres pelas mitocôndria devendo danificar, e, nos pacientes com ANÚNCIO, à morte neuronal.

Fase 2 - Alda-1 ao salvamento

A experiência foi sobre avaliar o que aconteceria se uma outra molécula pequena chamada Alda-1 foi adicionada à pilha. Alda-1 restaura a actividade de enzima normal por um reparo simples, ligando ao local que promove a actividade catalítica real da enzima de modo que se transforme a inteiramente - enzima funcional outra vez. Em conseqüência, o nível de radicais livres deixou cair dràstica para vir para trás ao normal.

Alda-1 foi encontrado para ter esta capacidade restaurar ALDH2*2 à parte traseira do normal em 2008 por Mochly-Rosen e por sua equipa de investigação. Além do que este papel da fixação, igualmente activa a enzima normal, que poderia lhe dar um espectro mais largo da utilidade.

Presentemente, Alda-1 e outras moléculas similares estão sendo testados nos ensaios clínicos para que sua capacidade trate um número de normas sanitárias. Os pesquisadores descobriram que quando os níveis do radical livre aumentarem nas pilhas com o ALDH2 ou o ALDH2*2, quando o álcool está adicionado, a elevação são significativamente maiores nos últimos. A adição de Alda-1 conduziu a uma restauração marcada mas ainda parcial da função da enzima.

Os cientistas concluem aquele álcool bebendo conduzem para danificar às pilhas que são protegidas pela enzima ALDH2, e que com pacientes que têm os genes que são ligados ao ANÚNCIO, este dano é mais sério. Isto sugere que os pacientes com risco genético do ANÚNCIO bebam o álcool de todo.

Fase 3 - ratos do salvamento

Para confirmar o papel do álcool na actividade ALDH2, a experiência continuou com ratos que têm o formulário defeituoso do gene. O álcool foi injectado nestes ratos cada dia por 11 semanas, para imitar as mudanças patológicas do alcoolismo crônico. A dose era 1g/kg/day - equivalente a um humano consumindo aproximadamente 2 bebidas um o dia, porque o álcool do processo dos ratos normalmente em uma taxa muito mais rápida do que seres humanos faz.

Os pesquisadores encontraram que os níveis do radical livre zumbiram acima nos ratos com a mutação comparada aos ratos normais, quando expor ao álcool. Não somente assim, a acumulação do beta-amyloid e os níveis ativados aumentados da proteína da tau foram observados igualmente - as mudanças que são características do ANÚNCIO a nível molecular. Quando os ratos foram tratados com o Alda-1, as quantidades de ambas estas moléculas mostraram uma redução significativa.

Os ratos do mutante igualmente mostraram mais sinais do neuroinflammation quando injetados com álcool do que ratos normais. A inflamação no sistema nervoso é tipicamente devido a ferimento, à infecção ou ao envelhecimento. Contudo, igualmente acelera a revelação da doença degenerativo no sistema nervoso, de que o ANÚNCIO é um exemplo clássico. Quando estes ratos foram tratados com o Alda-1, os níveis destas proteínas igualmente deixadas cair.

Álcool e neuroinflammation

Em uma instalação experimental final, os pesquisadores cresceram pilhas tomam dos cérebros de ratos normais assim como daqueles com a mutação na cultura. O resultado era que a exposição do álcool conduziu a uns níveis mais altos de radicais livres e de outros produtos tóxicos da proteína dentro de ambos os neurônios e astrocytes, as pilhas desse apoio do sistema nervoso central que mantêm a função normal de pilhas de nervo mas igualmente participa na inflamação dentro do sistema nervoso. O tratamento Alda-1 inverteu parcialmente estas mudanças nas culturas celulares também, elas encontrou.

Sentidos futuros

O estudo encontrou um papel novo para o álcool e o gene ALDH2 no ANÚNCIO, trabalhando com pilhas na cultura e nos ratos. A pesquisa deve ser validada em estudos epidemiológicos humanos maiores. Isto mostrará se a presença da mutação ALDH2*2 em bebedores do álcool conduz a revelação do ANÚNCIO em uma taxa mais alta. Tais estudos determinarão se abaixar o nível de álcool e de tratamento com Alda-1 e outras moléculas similares pode impedir ou reduzir a progressão do ANÚNCIO e derrubar a carga global desta doença entre as pessoas adultas do mundo. Em caso afirmativo, tais drogas podiam ajudar a reduzir o risco do ANÚNCIO.

ALDH2*2 podia igualmente aumentar o risco de cancro esofágico, de acordo com a outra pesquisa. Isto alertou o laboratório de Mochly-Rosen para estabelecer o consórcio da pesquisa da deficiência de Stanford-Taiwan ALDH2, ou a ESTRELA, para aumentar o nível de consciência sobre esta mutação entre populações asiáticas do leste.

Journal reference:

Joshi, A.U., Van Wassenhove, L.D., Logas, K.R. et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology. acta neuropathol commun 7, 190 (2019) doi:10.1186/s40478-019-0839-7, https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0839-7

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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