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La investigación sugiere papel contributario de la mutación y del alcohol del “resplandor asiático” a Alzheimer

Un nuevo estudio de Stanford, publicada el 12 de diciembre en las comunicaciones de Neuropathologica del acta del gorrón, sugiere que una enzima importante que las ayudas analizan el alcohol en la carrocería es defectuosa en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (AD).  La comprensión de su lazo con alcohol y con los genes que predisponen al ANUNCIO podría ayudar a evitar estes último en seres humanos a riesgo.

Haber de imagen: Estudio/Shutterstock de la cal del azúcar
Haber de imagen: Estudio/Shutterstock de la cal del azúcar

La mutación del “resplandor asiático”

Esta mutación específica en la enzima llamó la deshidrogenasa 2 del aldehido, o ALDH2, el vaciar facial de las causas después de una bebida alcohólica. Más común en asiáticos del este, donde casi afecta a mitad de la población, se llama la mutación del “resplandor asiático”. Causa la reducción severa de la actividad enzimática, haciendo un metabilito intermedio tóxico del alcohol llamado acetaldehído acumular. Esto a su vez da lugar a vaciar facial, y a una reacción inflamatoria. La mutación subyacente se encuentra en cerca de 8% de la población de mundo, o cerca de 560 millones de personas de.

El investigador Daria Mochly-Rosen dice que es importante conocer más sobre cómo los genes Anuncio-conectados se relacionan con el alcohol, puesto que esta asociación podría permitir inadvertidamente que millones de gente dañen su salud a largo plazo con la consumición regular. Según experimentos en las células de tales pacientes y de ratones, ella dice, “nuestros datos sugieren que el alcohol y los genes enfermedad-propensos de Alzheimer puedan poner a seres humanos en el mayor riesgo del inicio y de la progresión de Alzheimer. Esto se basa en nuestros estudios paciente-derivados de la célula y nuestros estudios animales, así que un estudio epidemiológico en seres humanos se debe realizar en el futuro.”

El escenario 1 del estudio

Más viejos estudios epidemiológicos en asiáticos del este han apuntado a un eslabón entre esta mutación y ANUNCIO, pero se han mezclado los resultados. Para intentar resolver esta confusión, el estudio actual observaba cultivos celulares que habían crecido de las células extraídas a partir de 20 pacientes del ANUNCIO. Entre éstos, las células en una cultura tenían la mutación ALDH2 que es denotada común por ALDH2*2.

Cuando los investigadores ensayados, o medidos, la cantidad de la proteína ALDH2*2 en este cultivo celular, él eran similares al de la proteína ALDH2 en las otras culturas. Sin embargo, su actividad era minuto comparado al de la enzima normal cuando vino al acetaldehído de degradación.

Como resultado de procesos enzimáticos empeorados, había significantly more radicales libres dentro de las células ALDH2*2 así como de las cantidades más altas de 4-HNE, que es una segunda substancia química tóxica que es también un substrato de esta enzima.

Radicales libres y ALDH2

Los radicales libres son señales de la tensión celular, como ocurren cuando la carrocería crónico se inflama, tienen fiebre, o se exponen a los niveles de la contaminación. Reaccionan con los componentes normales de la célula a las moléculas del aldehido de la forma, que son también tóxicas. ALDH2 en la célula normal reacciona con estos aldehidos para romperlos hacia abajo en formas no tóxicas.

Sin embargo, con la enzima defectuosa, el acetaldehído acumula, llevando sobre todo para dañar a las mitocondrias que contiene la enzima ALDH2. Este más futuro reduce actividad enzimática. El resultado es reducción eventual de la actividad mitocondrial, baja creciente de radicales libres por las mitocondrias debidas dañar, y, en pacientes con el ANUNCIO, a la muerte neuronal.

Escenario 2 - Alda-1 al salvamento

El experimento continuó fijar qué suceso si otra pequeña molécula llamada Alda-1 fue agregada a la célula. Alda-1 restablece actividad enzimática normal por un punto de referencia simple, atando al sitio que asciende la actividad catalítica real de la enzima de modo que se convierta en a completo - enzima funcional otra vez. Como consecuencia, el nivel de radicales libres cayó drástico para volver a normal.

Alda-1 fue encontrado para tener esta capacidad de restablecer ALDH2*2 al dorso normal en 2008 por Mochly-Rosen y su equipo de investigación. Además de este papel de la fijación, también activa la enzima normal, que podría darle una gama más amplia de la utilidad.

Actualmente, Alda-1 y otras moléculas similares se están probando en las juicios clínicas para que su capacidad trate varias condiciones de salud. Los investigadores descubrieron que mientras que los niveles del radical libre suben en células con ALDH2 o ALDH2*2, cuando se agrega el alcohol, la subida son importante mayores en estes último. La adición de Alda-1 llevó a una restauración marcada pero aún parcial de la función de la enzima.

Los científicos concluyen eso alcohol de consumición llevan para dañar a las células que son protegidas por la enzima ALDH2, y que con los pacientes que tienen genes que se conecten al ANUNCIO, es más serio este daño. Esto sugiere que los pacientes con riesgo genético del ANUNCIO beban el alcohol en absoluto.

Escenario 3 - ratones del rescate

Para confirmar el papel del alcohol en la actividad ALDH2, el experimento procedió con los ratones que tienen la forma defectuosa del gen. El alcohol fue inyectado en estos ratones cada día por 11 semanas, imitar los cambios patológicos del alcoholismo crónico. La dosis era 1g/kg/day - equivalente a un humano consumiendo cerca de 2 bebidas al día, porque lo hace el alcohol normalmente de proceso de los ratones a un régimen mucho más rápido que seres humanos.

Los investigadores encontraron que los niveles del radical libre empinadura hacia arriba en ratones con la mutación comparada a los ratones normales, cuando está expuesto al alcohol. No sólo así pues, la acumulación del beta-amiloide y los niveles activados crecientes de la proteína del tau también fueron observados - los cambios que son característicos de ANUNCIO en el nivel molecular. Cuando los ratones fueron tratados con Alda-1, las cantidades de ambas estas moléculas mostraron una reducción importante.

Los ratones del mutante también mostraron más signos del neuroinflammation cuando estaban inyectados con alcohol que ratones normales. La inflamación en el sistema nervioso es típicamente debido al daño, a la infección o al envejecimiento. Sin embargo, también acelera el revelado de la enfermedad degenerativa en el sistema nervioso, cuyo el ANUNCIO es un ejemplo clásico. Cuando estos ratones fueron tratados con Alda-1, los niveles de estas proteínas también caídas.

Alcohol y neuroinflammation

En un montaje experimental final, los investigadores crecieron las células toman de los cerebros de ratones normales así como de ésos con la mutación en cultura. El resultado era que la exposición del alcohol llevó a niveles más altos de radicales libres y de otros productos tóxicos de la proteína dentro de ambas neuronas y astrocytes, las células de ese apoyo del sistema nervioso central que mantienen la función normal de las células nerviosas pero también participa en la inflamación dentro del sistema nervioso. El tratamiento Alda-1 invirtió parcialmente estos cambios en cultivos celulares también, ellas encontró.

Direcciones futuras

El estudio encontró un papel nuevo del alcohol y del gen ALDH2 en ANUNCIO, trabajando con las células en cultura y en ratones. La investigación se debe validar en estudios epidemiológicos humanos más grandes. Esto mostrará si la presencia de la mutación ALDH2*2 en bebedores del alcohol impulsa el revelado del ANUNCIO a un régimen más alto. Tales estudios determinarán si bajar el nivel de alcohol y de tratamiento con Alda-1 y otras moléculas similares puede prevenir o reducir la progresión del ANUNCIO y derribar la carga global de esta enfermedad entre las personas mayores del mundo. Si es así tales drogas podían ayudar a reducir riesgo del ANUNCIO.

ALDH2*2 podía también aumentar el riesgo de cáncer del esófago, según la otra investigación. Esto ha incitado el laboratorio de Mochly-Rosen fijar el consorcio de la investigación de la deficiencia de Stanford-Taiwán ALDH2, o la ESTRELLA, para aumentar el nivel de percatación sobre esta mutación entre poblaciones asiáticas del este.

Journal reference:

Joshi, A.U., Van Wassenhove, L.D., Logas, K.R. et al. Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology. acta neuropathol commun 7, 190 (2019) doi:10.1186/s40478-019-0839-7, https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0839-7

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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