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Abordando a resistência antibiótica frontal com CRISPR

Com avanços modernos na genética que ocorre quase cada dia, a descoberta a mais atrasada refere-se à resistência antibiótica. Usando o editor poderoso CRISPR do gene, os cientistas relataram a revelação de um sistema da gene-movimentação que fossem 100 vezes mais eficientes que outros sistemas actuais em neutralizar um gene bacteriano específico responsável para fazer a bactéria resistente aos antibióticos e que estasse presente como cópias múltiplas dentro da mesma pilha bacteriana. O papel, publicado o 16 de dezembro de 2019, nas comunicações da natureza do jornal, usos a tecnologia chamou a genética activa, aberta caminho por biólogos em Uc San Diego.

Os antibióticos foram usados maciça sobre as últimas décadas dos cuidados médicos, pelo mundo inteiro. Este período igualmente considerou sua introdução rotineira na alimentação animal como uma parte da produção alimentar animal comercial. O resultado destas duas tendências foi a presença difundida de antibióticos no ambiente, na terra e na água. Isto por sua vez causou uma elevação e uma predominância de aumentação da resistência antibiótica.

A resistência antibiótica conferindo dos genes nas bactérias (seta azul) é frequentemente elementos circulares continuados do mini-cromossoma referidos como plasmídeo. a estaca Local-específica destes plasmídeo que usam o sistema de CRISPR, que conduz à destruição do plasmídeo, foi usada para reduzir a incidência da AR pela dobra aproximadamente 100. A genética pro-activo (Pro-AG) emprega um mecanismo altamente eficiente do cortado e colado que introduza uma gaveta do gene (caixa vermelha) no gene AR conferindo que interrompe desse modo sua função. A gaveta Pro-AG fornecedora é flanqueada com as seqüências que correspondem a seu alvo da AR (caixas azuis) para iniciar o processo. Introduzido uma vez em um gene do alvo da AR, as cópias do elemento Pro-AG próprio através de um mecanismo deamplificação que conduz a uma redução de aproximadamente 100.000 dobras nas bactérias da AR. Crédito de imagem: Laboratório da ataúde, Uc San Diego
A resistência antibiótica conferindo dos genes (AR) nas bactérias (seta azul) é frequentemente elementos circulares continuados do mini-cromossoma referidos como plasmídeo. a estaca Local-específica destes plasmídeo que usam o sistema de CRISPR, que conduz à destruição do plasmídeo, foi usada para reduzir a incidência da AR pela dobra aproximadamente 100. A genética pro-activo (Pro-AG) emprega um mecanismo altamente eficiente do cortado e colado que introduza uma gaveta do gene (caixa vermelha) no gene AR conferindo que interrompe desse modo sua função. A gaveta Pro-AG fornecedora é flanqueada com as seqüências que correspondem a seu alvo da AR (caixas azuis) para iniciar o processo. Introduzido uma vez em um gene do alvo da AR, as cópias do elemento Pro-AG próprio através de um mecanismo deamplificação que conduz a uma redução de aproximadamente 100.000 dobras nas bactérias da AR. Crédito de imagem: Laboratório da ataúde, Uc San Diego

Que é resistência antibiótica?

A resistência antibiótica é a capacidade de um micróbio, se as bactérias, o vírus ou o parasita) para impedir a actividade de um antibiótico contra ela, assim permitindo que a infecção persista e espalhe a outro. A escala das bactérias e dos fungos que estão mostrando a resistência antibiótica está aumentando dia a dia. Esta é uma ameaça seriamente de preocupação à saúde pública e à Organização Mundial de Saúde, assim como muitas organizações de saúde nacionais, soletraram para fora medidas contê-la e actuar contra ela.

As bactérias adquirem a resistência antibiótica de outros micróbios no ambiente, e esta por sua vez pode ser transmitida aos seres humanos. Em conseqüência, diga profissionais de saúde, resistência antibiótica está aumentando agudamente o mundo sobre, e em duas ou três décadas, poderia sair da mão. Prevêem que em 2050 pôde haver aproximadamente 10 milhão mortes devido às infecções resistentes, se a tendência actual não é parada.

O sistema Pro-AG

A nova tecnologia usa o sistema Pro-AG, que denota o sistema genético pro-activo. Este é um método projetado mudar a maneira que um traço genético é herdado, nos insectos e nos mamíferos. Estes traços são chamados “traços preferidos”. Usa um RNA do guia (gRNA) com seqüências ao lado dele que são homólogos ao local visado para editar. Uma vez que a costa dobro do ADN a ser editada é cortada, usando o editor gRNA/Cas9, o gRNA está introduzido na ruptura junto com todas as outras seqüências que levar (do “a gaveta gRNA "). Isto faz-lhe um traço preferido de modo que seja transmitido então a quase cada prole.

Para conseguir isto, os cientistas usaram um formulário adaptado do editor do gene CRISPR-Cas9 para alterar o ADN das bactérias de Escherichia Coli. Daram certo um método por que poderiam interromper a actividade de um gene conferindo da resistência antibiótica. Seu foco principal está em impedir a transmissão de plasmídeo resistência-traço-levando.

Os plasmídeo são moléculas circulares do ADN capazes da réplica independente e não no exacto momento em que os replicates bacterianos do ADN. Esta capacidade significa que cada plasmídeo pode existir em cópias múltiplas dentro da pilha bacteriana. Este fenômeno, chamado amplificação do plasmídeo, permite que o traço seja transferido de uma tensão ou espécie bacteriana a outra, fazendo lhe cada vez mais infecções muito de difícil tratamento.

Para opr isto, os usos do sistema Pro-AG um processo do pas-de-deux cortar o material indesejável e reparar as extremidades do corte. Usando isto, os cientistas podiam conseguir resultados em termos do marcador antibiótico interrompido da resistência no local do alvo, nas eficiências que eram a dobra 100 ou em mais que conseguiram com todo o método comparável no uso - que são, ao contrário, com base em cortar e em destruir o gene. O plasmídeo editado pode ainda replicate e espalhar a outras bactérias, mas não pode produzir a resistência de droga any more.
Para mostrar fora a eficácia da técnica, os pesquisadores usaram-na em culturas bacterianas no laboratório, que teve um número alto de plasmídeo que levaram a resistência conferindo conhecida dos genes à ampicilina antibiótica comum. Para fazer este, o sistema Pro-AG inclui um mecanismo de edição que amplifique seus resultados, através de um laço de reacção positiva que seja activado como os aumentos da dose do gRNA com cada círculo da réplica. Esta é uma razão principal para sua eficiência elevada.

Uma vez que o plasmídeo editado está pronto, está introduzido com precisão extrema no local do alvo. Isto podia pacientes de ajuda dia com as infecções bacterianas crônicas ser tratadas e curado.

O sistema Pro-AG está até agora na fase pré-clínica, mas não é difícil prever um refinamento que poderia permitir o uso de um sistema de entrega humano que leva Pro-AG, para eliminar a base genética da resistência antibiótica nas condições como a fibrose cística, tuberculose, biofilms que causam infecções resistentes, e as infecções crônicas do aparelho urinário, que são muito desafiantes em um hospital.

O passo seguinte seria trabalhar em combinar o sistema Pro-AG com uma escala de ferramentas da entrega de modo que pudesse espalhar ràpida e extensamente através das populações múltiplas das bactérias resistentes. Esta poderia ser uma maneira muito eficiente e eficaz assim como focalizada de esfregar ou remover tais tensões resistentes aos antibióticos dos traços da bactéria, se é de um esgoto, de um fishpond ou de um feed-lot, de acordo com a ataúde de Ethan do pesquisador.

O mecanismo original do corte-e-reparo de Pro-AG significa que pode igualmente ser usado para tratar as bactérias e as alterar para um espectro mais largo das aplicações futuras na biotecnologia e em campos biomedicáveis, fazendo os inofensivos ou introduzindo traços úteis neles. O sistema Pro-AG podia ser usado ao grande plasmídeo do coordenador A; para editar genes cromossomáticos bacterianos; ou para introduzir cargas novas com funções desejadas junto com a gaveta do gRNA. Esta podia ser uma adição nova poderosa às ferramentas agora disponíveis para a genética das bactérias.

Journal reference:

Valderrama, J.A., Kulkarni, S.S., Nizet, V. et al. A bacterial gene-drive system efficiently edits and inactivates a high copy number antibiotic resistance locus. Nat Commun 10, 5726 (2019) doi:10.1038/s41467-019-13649-6, https://www.nature.com/articles/s41467-019-13649-6

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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