L'ottimizzazione dei sistemi di trasporto nucleari specifici può piombo alle strategie terapeutiche possibili per cancro

Sebbene di meno spesso il fuoco di ricerca sul cancro, studi recenti abbiano suggerito l'importanza possibile di un tipo di proteina conosciuto come i ricevitori nucleari del trasporto. Ora i ricercatori all'università di Kanazawa ed alle istituzioni di collaborazione nel Giappone e negli Stati Uniti hanno identificato una proteina di ricevitore nucleare del trasporto che svolge un ruolo chiave in lavorazione che sostengono i cancri di collo e capi aggressivi come pure alcuni dei meccanismi dietro questi trattamenti.

“La rete corrente di espressione genica si avvicina comunemente al fuoco su TFs [fattori di trascrizione], influenzante gli sforzi basati su rete di scoperta a partire dalle proteine potenzialmente importanti non TF,„ precisi Masaharu Hazawa e Richard Wong ed i loro colleghi nel rapporto dei loro ultimi risultati. Catturando una puntina differente, hanno notato che sebbene le anomalie in ricevitori nucleari del trasporto ed il loro significato nella progressione di cancro ancora non fossero capiti, gli studi recenti avevano identificato l'importanza di un tipo di ricevitore nucleare del trasporto nominato karyopherin-α (KPNA) /importin-α nella differenziazione delle cellule, con cui le celle acerbe acquistano le caratteristiche e le funzioni dei tipi maturi specifici delle cellule. I tumori delle celle non differenziate ampiamente sono capiti per essere più aggressivi.

Notando il ruolo di KPNA nella determinazione di destino delle cellule, Hazawa, Wong ed i colleghi hanno analizzato nuovamente l'atlante del genoma del Cancro, che ha identificato KPNA4 come sottotipo il più higly espresso di KPNAs in cellule tumorali squamose del collo e della testa (HNSCCs). Facendo uso di una proteina fluorescente verde che ha avuta un segnale nucleare della localizzazione, i ricercatori quindi hanno studiato il ruolo di KPNA4. Hanno indicato che mentre questa proteina fluorescente verde normalmente poi localizzerebbe nel nucleo, in HNSCCs in cui “avevano abbattuto„ il gene che esprime KPNA4 (in modo che la proteina KPNA4 non fosse espressa) gli alti livelli della proteina fluorescente verde sono rimanere nel citoplasma invece. Così come l'impatto sul trasporto nucleare delle molecole con il segnale nucleare della localizzazione, i ricercatori potevano egualmente osservare come fare tacere il KPNA4 che esprime il gene ha diminuito “la proliferazione delle cellule, l'abilità di migrazione e la resistenza a radiazione„ in HNSCCs.

Ulteriori studi hanno rivelato non solo il ruolo di KPNA4 nella repressione della differenziazione delle celle epiteliali, ma anche i fattori di trascrizione importanti e nella segnalazione delle vie gestite dai sistemi nucleari dell'inclusione di KPNA4-dependent. Nel loro rapporto i ricercatori concludono:

Catturati insieme, questi risultati indicano che quella mirare ai sistemi di trasporto alterati malattia-specifico può servire da promessa delle strategie terapeutiche per trattamento del cancro.„

[Sfondo]

Carcinoma spinocellulare del collo e della testa

I carcinoma di cellule squamose sono un tipo del non melanoma di cancro di interfaccia, che sono i quinti cancri il più comunemente d'avvenimento universalmente. È una malattia che pregiudica l'epitelio squamoso - le celle piane hanno trovato allineare l'interfaccia e le mucose. Il cancro squamoso del collo e della testa pregiudica le celle mucose nella bocca, nel radiatore anteriore e nella gola.

Fattori di trascrizione

I fattori di trascrizione leggono ed interpretano il codice genetico in celle. Legano alle sequenze specifiche di DNA e gestiscono la tariffa di trascrizione di quel codice genetico al RNA messaggero, che poi trasferisce quelle informazioni genetiche nella sintesi di nuove proteine. Una serie di fattori di trascrizione disoppressione già sono stati identificati.

Ricevitori nucleari di trasporto

Mentre le piccole molecole possono muoversi relativamente liberamente attraverso la membrana cellulare, le più grandi molecole quali le proteine hanno bisogno dei ricevitori nucleari del trasporto quale karyopherins/importins di entrare o lasciare nella cella. Le macromolecole di guida di Karyopherins traversano i complessi nucleari del poro che fungono da gateway alla cella.

Differenziazione

In un organismo complesso come un essere umano la maggior parte delle celle subiscono parecchie differenziazioni dalla cella acerba iniziale nelle celle mature specializzate che hanno spesso le strutture e funzioni molto differenti. Il trattamento comprende generalmente l'attivazione di un fattore di trascrizione dormiente.

Hazawa, Wong ed i colleghi hanno notato i livelli più bassi di KPNA4 dove la differenziazione epiteliale è aumentato. Ulteriori prove hanno identificato che una proteina particolare regolamentata da KPNA4 è proteina obbligatoria ras-rispondente (RREB1) e che la segnalazione di Ras/MAPK era commovente. Il lavoro precedente già aveva stabilito il ruolo di RREB1 nella segnalazione oncogena di Ras/MAPK. Hazawa, Wong ed i colleghi hanno trovato che KPNA4 attiva una via basata su Ras e sulle proteine di MAPK tramite il nucleare-trasporto di mediazione della proteina Ras-rispondente dell'elemento-associazione (RREB1). Ancora, hanno identificato i trattamenti MAPK-dipendenti che migliorano l'attività di trasporto di KPNA4, in cui descrivono come “trattamento di andata dell'alimentazione„.

Source:
Journal reference:

Hazawa, M., et al. (2019) Disease-specific alteration of karyopherin-α subtype establishes feed-forward oncogenic signaling in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-019-1137-3.