Visar sistemas de transporte nucleares específicos pode conduzir às estratégias terapêuticas possíveis para o cancro

Embora menos frequentemente o foco da investigação do cancro, estudos recentes sugerissem na importância possível de um tipo de proteína conhecido como os receptors nucleares do transporte. Agora os pesquisadores na universidade de Kanazawa e nas instituições de colaboração em Japão e nos E.U. identificaram uma proteína de receptor nuclear do transporte que jogasse um papel chave nos processos que sustentam cancros principais agressivos e de pescoço, assim como em alguns dos mecanismos atrás destes processos.

“A rede actual da expressão genética aproxima geralmente o foco em TFs [factores da transcrição], inclinando esforços baseados na rede da descoberta longe das proteínas não-TF potencial importantes,” indique Masaharu Hazawa e Richard Wong e seus colegas no relatório de seus resultados mais atrasados. Tomando uma aderência diferente, notaram que embora as anomalias nos receptors nucleares do transporte e seu significado na progressão do cancro não fossem compreendidos ainda, os estudos recentes tinham identificado a importância de um tipo de receptor nuclear do transporte nomeado o karyopherin-α (KPNA) /importin-α na diferenciação de pilha, por meio de que as pilhas imaturas adquirem as características e as funções de tipos maduros específicos da pilha. Os tumores de pilhas não-diferenciadas são compreendidos extensamente para ser mais agressivos.

Notando o papel de KPNA na determinação do destino da pilha, Hazawa, Wong e os colegas re-analisaram o atlas do genoma do cancro, que identificou KPNA4 como o subtipo o mais higly expressado de KPNAs em células cancerosas squamous da cabeça e do pescoço (HNSCCs). Usando uma proteína fluorescente verde que tivesse um sinal nuclear da localização, os pesquisadores a seguir investigaram o papel de KPNA4. Mostraram que quando esta proteína fluorescente verde localizaria normalmente então no núcleo, em HNSCCs onde “tinham batido para baixo” o gene que expressa KPNA4 (de modo que a proteína KPNA4 não foi expressada) os níveis elevados da proteína fluorescente verde permaneceram no citoplasma pelo contrário. E também o impacto no transporte nuclear das moléculas com o sinal nuclear da localização, os pesquisadores podiam igualmente observar como silenciar o KPNA4 que expressa o gene reduziu de “a proliferação pilha, a capacidade da migração e a resistência à radiação” em HNSCCs.

Uns estudos mais adicionais revelaram não somente o papel de KPNA4 em reprimir a diferenciação de pilhas epiteliais, mas igualmente factores importantes da transcrição e em sinalizar os caminhos controlados por sistemas nucleares da importação de KPNA4-dependent. Em seu relatório os pesquisadores concluem:

Tomados junto, estes resultados indicam que aquela visar sistemas de transporte alterados doença-específico pode servir como a promessa de estratégias terapêuticas para o tratamento contra o cancro.”

[Fundo]

Carcinoma de pilha squamous da cabeça e do pescoço

As carcinomas de pilha Squamous são um tipo da não-melanoma de cancro de pele, que são os 5os cancros o mais geralmente da ocorrência no mundo inteiro. É uma doença que afecte o epitélio squamous - pilhas lisas encontradas alinhar a pele e as mucosas. O cancro squamous da cabeça e do pescoço afecta as pilhas mucosos na boca, no nariz e na garganta.

Factores da transcrição

Os factores da transcrição lêem e interpretam o código genético nas pilhas. Ligam às seqüências específicas do ADN e controlam a taxa de transcrição desse código genético ao RNA de mensageiro, que transporta então essa informação genética na síntese de proteínas novas. Um número de factores desupressão da transcrição têm sido identificados já.

Receptors nucleares do transporte

Quando as moléculas pequenas puderem se mover relativamente livremente através da membrana de pilha, as moléculas maiores tais como proteínas precisam os receptors nucleares do transporte tais como karyopherins/importins de incorporar ou sair da pilha. As macromoléculas da ajuda de Karyopherins navegam os complexos nucleares do poro que actuam como o Gateway à pilha.

Diferenciação

Em um organismo complexo como um ser humano a maioria de pilhas submetem-se a diversas diferenciações da pilha imatura inicial nas pilhas maduras mais especializadas que têm frequentemente estruturas e funções muito diferentes. O processo envolve geralmente a activação de um factor dormente da transcrição.

Hazawa, Wong e os colegas observaram níveis inferiores de KPNA4 onde a diferenciação epitelial aumentou. Uns testes mais adicionais identificaram que uma proteína particular regulada por KPNA4 é a proteína obrigatória ras-responsiva (RREB1), e que a sinalização de Ras/MAPK era afetada. Os trabalhos anteriores tinham estabelecido já o papel de RREB1 na sinalização oncogenic de Ras/MAPK. Hazawa, Wong e os colegas encontraram que KPNA4 activa um caminho baseado em Ras e em proteínas de MAPK pelo nuclear-transporte da negociação da proteína elemento-obrigatória Ras-responsiva (RREB1). Além disso, identificaram os processos MAPK-dependentes que aumentam a actividade de transporte de KPNA4, no que descreve como da “um processo dianteiro alimentação”.

Source:
Journal reference:

Hazawa, M., et al. (2019) Disease-specific alteration of karyopherin-α subtype establishes feed-forward oncogenic signaling in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-019-1137-3.