Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les différentes mutations dans un gène unique peuvent exercer des effets innombrables sur la santé d'une personne

Les chercheurs de mont Sinaï ont constaté que les différentes mutations dans un gène unique peuvent exercer des effets innombrables sur la santé d'une personne, proposant que les thérapies géniques puissent devoir faire complètent le niveau plus que juste du manquant ou la protéine dysfonctionnelle le gène est censée coder, selon une étude publiée en génétique de nature en novembre.

« Vous devez entièrement comprendre la mutation pour comprendre comment la fixer, » a dit Kristen Brennand, PhD, professeur agrégé de génétique et de sciences génomiques, neurologie, et psychiatrie à l'École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï, et avec le crochet de bande, le PhD, le professeur agrégé de la génétique et les sciences génomiques, un des auteurs importants de l'étude. Les deux chercheurs « avaient collaboré pendant sept années sur les projets multiples qui combinent nos compétences complémentaires en biologie et informatique, » ont dit M. Fang.

La collaboration a provenu de l'intérêt de M. Brennand's pour le fonctionnement du gène neurexin-1, ou du NRXN1, dans des compétences de troubles psychiatriques et de technologie de M. Fang's dans l'utilisation des techniques sophistiquées pour analyser différentes formes de différents gènes. Une grande partie du travail a été abouti par Shijia Zhu, PhD, ancien un boursier post-doctoral dans le laboratoire de M. Fang's, et Erin Flaherty, PhD, un ancien étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de M. Brennand's.

Les patients présentant la schizophrénie, l'autisme, et le trouble bipolaire transportent parfois des mutations dans NRXN1. Jusqu'ici, NRXN1 « avait été en grande partie étudié seulement chez les souris. Et, de la souris étudie, nous savent qu'il y a plus de 300 isoforms d'épissure, » a indiqué M. Brennand. « Ce signifie que ce un gène effectue 300 protéines différentes chez la souris. »

L'équipe s'est mise à comprendre comment NRXN1 fonctionne dans des neurones humains particuliers, et comment les différentes mutations pourraient influencer la fonction cellulaire.

Le M. Brennand et son équipe a commencé par des échantillons de peau provenant de plusieurs patients à l'hôpital de mont Sinaï qui a eu des diagnostics de santé mentale et a transporté les formes mutées du gène. Elles ont employé ces échantillons, ainsi qu'échantillons provenant des participants sans ces diagnostics, pour cultiver les cellules souche pluripotent causées par l'homme (hiPSCs)--cellules avec la capacité de se développer dans toute cellule dans le fuselage.

Les cellules étaient alors induites pour se développer dans des neurones. Dans les cellules qui sont venues des patients présentant des mutations dans NRXN1, les scientifiques ont noté des différences dans la forme et l'activité électrique des neurones ainsi que des régimes auxquels ils ont mûri.

Mais ce n'était pas tout. Tous les gens ont deux copies du gène. S'il y a une mutation, elle est habituellement seulement dans une de ces copies. La normale, gène unmutated produit toujours la protéine saine, mais la copie mutée ne peut pas produire n'importe quelle protéine, signifiant que la personne produit moins de protéine qu'est nécessaire pour le fonctionnement normal. Les chercheurs ont figuré que cela introduisant plus de la protéine saine sauverait les neurones, mais ce n'était pas toujours le cas.

Certaines des mutations font produire la deuxième copie du gène une version indépendante et mutée de la protéine. Les chercheurs ont constaté que ces protéines mutées peuvent nuire l'action de la protéine saine. L'équipe a constaté que même les cellules qui pourraient produire assez de la protéine saine qu'elles devraient avoir fonctionné normalement souffriraient si elles étaient également exposées à une forme de mutant de la protéine--et différentes mutations menées à différents problèmes.

Fonctionellement, ces protéines de mutant semblent avoir un effet négatif dominant. L'Overexpression d'une protéine unique de mutant dans des neurones sains est assez pour les faire allumer irrégulièrement. »

M. Kristen Brennand, professeur agrégé, École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï

L'étude était petite, et les variantes de gène l'équipe étudiée sont rares. À l'avenir il sera important de taquiner à l'extérieur exact comment les variantes influencent le fonctionnement : les perturbations de développement mènent-elles aux différences postérieures dans l'activité ou vice versa ? Mais M. Brennand et M. Fang ont mis l'accent sur que le message général est essentiel pour n'importe qui qui espère employer la génétique pour personnaliser le médicament.

« Je suis entré dans ceci réellement naïvement, pensant que tous les patients présentant des omissions en ce gène montreraient probablement le même effet, » il ai dit. « Ce qui nous avons appris est ce si vous voulez déménager vers le médicament de précision, il importe pas simplement quels gènes sont influencés, mais comment ils sont aussi bien subis une mutation. »

Source:
Journal reference:

Flaherty, E., et al. (2019) Neuronal impact of patient-specific aberrant NRXN1α splicing. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0539-z.