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As mutações diferentes em um único gene podem ter efeitos inumeráveis na saúde de uma pessoa

Os pesquisadores do monte Sinai encontraram que as mutações diferentes em um único gene podem ter efeitos inumeráveis na saúde de uma pessoa, sugerindo que as terapias genéticas pudessem precisar de fazer mais do que apenas reabastecessem o faltante ou a proteína disfuncional o gene estivesse supor para codificar, de acordo com um estudo publicado na genética da natureza em novembro.

“Você tem que inteiramente compreender a mutação para compreender como fixá-la,” disse Kristen Brennand, PhD, professor adjunto da genética e de ciências Genomic, neurociência, e psiquiatria na Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai, e junto com o colmilho do grupo, o PhD, o professor adjunto da genética e as ciências Genomic, um dos autores principais do estudo. Os dois pesquisadores “têm colaborado por sete anos nos projectos múltiplos que combinam nossa experiência complementar na biologia e na informática,” disseram o Dr. Colmilho.

A colaboração originou do interesse do Dr. Brennand na função do gene neurexin-1, ou do NRXN1, na experiência das desordens psiquiátricas e da tecnologia do Dr. Colmilho no uso de técnicas sofisticadas para analisar formulários diferentes de genes individuais. Muito do trabalho foi conduzido por Shijia Zhu, PhD, anteriormente um companheiro pos-doctoral no laboratório do Dr. Colmilho, e Erin Flaherty, PhD, um aluno diplomado anterior no laboratório do Dr. Brennand.

Os pacientes com esquizofrenia, autismo, e doença bipolar levam às vezes mutações em NRXN1. Até aqui, NRXN1 “tinha sido estudado pela maior parte somente nos ratos. E, do rato estuda, nós sabem que há sobre 300 isoforms da tala,” disse o Dr. Brennand. “Esse significa que este um gene faz 300 proteínas diferentes no rato.”

A equipe exps para compreender como NRXN1 funciona nos neurônios humanos típicos, e como as mutações diferentes puderam impactar a função celular.

O Dr. Brennand e sua equipe começou com as amostras da pele de diversos pacientes no hospital do monte Sinai que teve diagnósticos da saúde mental e levou formulários transformados do gene. Usaram estas amostras, assim como amostras dos participantes sem estes diagnósticos, para cultivar células estaminais pluripotent induzidas ser humano (hiPSCs)--pilhas com a capacidade para crescer em alguma pilha no corpo.

As pilhas foram induzidas então para crescer nos neurônios. Nas pilhas que vieram dos pacientes com mutações em NRXN1, os cientistas notaram diferenças na forma e na actividade elétrica dos neurônios assim como das taxas em que se amadureceram.

Mas aquele não era todo. Todos os povos têm duas cópias do gene. Se há uma mutação, está geralmente somente em uma daquelas cópias. O normal, gene unmutated ainda produz a proteína saudável, mas a cópia transformada é incapaz de produzir toda a proteína, significando que o indivíduo produz menos da proteína do que é necessário para a função normal. Os pesquisadores figuraram que isso que introduz mais da proteína saudável salvaria os neurônios, mas este não era sempre o caso.

Algumas das mutações fazem com que a segunda cópia do gene produza uma versão separada, transformada da proteína. Os pesquisadores encontraram que estas proteínas transformadas podem interferir com a acção da proteína saudável. A equipe encontrou que mesmo as pilhas que poderiam produzir bastante da proteína saudável que devem ter funcionado normalmente sofreriam se foram expor igualmente a um formulário do mutante da proteína--e mutações diferentes conduzidas aos problemas diferentes.

Funcional, estas proteínas do mutante parecem ter um efeito negativo dominante. O Overexpression de uma única proteína do mutante nos neurônios saudáveis é bastante para fazer com que despeçam irregular.”

Dr. Kristen Brennand, professor adjunto, Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai

O estudo era pequeno, e as variações do gene a equipe estudada são raras. No futuro será importante amolar para fora exactamente como as variações impactam a função: as perturbação desenvolventes conduzem a umas diferenças mais atrasadas na actividade ou vice versa? Mas o Dr. Brennand e o Dr. Colmilho sublinharam que a mensagem total é crucial para qualquer um que espera usar a genética para personalizar a medicina.

“Eu entrei neste realmente ingènua, pensando que todos os pacientes com supressões neste gene mostrariam provavelmente o mesmo efeito,” ela disse. “O que nós aprendemos é aquele se você quer se mover para a medicina da precisão, ele importa não apenas que genes são impactados, mas como são transformados também.”

Source:
Journal reference:

Flaherty, E., et al. (2019) Neuronal impact of patient-specific aberrant NRXN1α splicing. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0539-z.