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Diversas mutaciones en un único gen pueden tener efectos innumerables sobre la salud de una persona

Los investigadores del monte Sinaí han encontrado que diversas mutaciones en un único gen pueden tener efectos innumerables sobre la salud de una persona, sugiriendo que las terapias génicas pueden necesitar hacer más que apenas llenan el faltante o la proteína disfuncional el gen está supuesta para codificar, según un estudio publicado en genética de la naturaleza en noviembre.

“Usted tiene que entender completo la mutación para entender cómo repararla,” dijo a Kristen Brennand, doctorado, profesor adjunto de la genética y de las ciencias Genomic, neurología, y psiquiatría en la Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí, y así como colmillo de la cuadrilla, doctorado, el profesor adjunto de la genética y las ciencias Genomic, uno de los autores importantes del estudio. Los dos investigadores “han estado colaborando por siete años en los proyectos múltiples que combinan nuestra experiencia complementaria en biología e informática,” dijeron al Dr. Fang.

La colaboración originó de interés del Dr. Brennand en la función del gen neurexin-1, o de NRXN1, en experiencia de los desordenes psiquiátricos y de la tecnología del Dr. Fang's en el uso de las técnicas sofisticadas para analizar diversas formas de genes individuales. Mucho del trabajo fue llevado por Shijia Zhu, doctorado, antes becario postdoctoral en laboratorio del Dr. Fang's, y Erin Flaherty, doctorado, estudiante de tercer ciclo anterior en laboratorio del Dr. Brennand.

Los pacientes con esquizofrenia, autismo, y desorden bipolar llevan a veces mutaciones en NRXN1. Hasta ahora, NRXN1 “había sido estudiado en gran parte solamente en ratones. Y, del ratón estudia, nosotros saben que hay sobre 300 isoforms del empalme,” dijo al Dr. Brennand. “Ese significa que este un gen hace 300 diversas proteínas en el ratón.”

Las personas se establecieron para entender cómo NRXN1 funciona en neuronas humanas típicas, y cómo diversas mutaciones pudieron afectar la función celular.

El Dr. Brennand y sus personas comenzó con las muestras de la piel de varios pacientes en el hospital del monte Sinaí que tenía diagnosis de la salud mental y llevó las formas transformadas del gen. Utilizaron estas muestras, así como muestras de participantes sin estas diagnosis, para cultivar a las células madres pluripotent inducidas ser humano (hiPSCs)--células con la capacidad de crecer en cualquier célula en la carrocería.

Entonces se indujo a las células que crecieran en las neuronas. En las células que vinieron de pacientes con mutaciones en NRXN1, los científicos observaron diferencias en la forma y la actividad eléctrica de las neuronas así como de los regímenes en los cuales se maduraron.

Pero ése no era todo. Toda la gente tiene dos copias del gen. Si hay una mutación, está generalmente solamente en una de esas copias. El gen normal, unmutated todavía produce la proteína sana, pero la copia transformada no puede producir cualquier proteína, significando que el individuo produce menos de la proteína que necesario para la función normal. Los investigadores figuraron que eso que introduce más de la proteína sana rescataría las neuronas, pero éste no era siempre el caso.

Algunas de las mutaciones hacen la segunda copia del gen producir una versión separada, transformada de la proteína. Los investigadores encontraron que estas proteínas transformadas pueden interferir con la acción de la proteína sana. Las personas encontraron que incluso las células que podrían producir suficiente de la proteína sana que deben haber funcionado normalmente sufrirían si también fueron expuestas a una forma del mutante de la proteína--y diversas mutaciones llevadas a diversos problemas.

Funcionalmente, estas proteínas del mutante parecen tener un efecto negativo dominante. El énfasis excesivo de una única proteína del mutante en neuronas sanas es suficiente para hacerlas encender irregular.”

El Dr. Kristen Brennand, profesor adjunto, Facultad de Medicina de Icahn en el monte Sinaí

El estudio era pequeño, y las variantes del gen las personas estudiadas son raras. En el futuro será importante tomar el pelo fuera exactamente cómo las variantes afectan la función: ¿las perturbaciones de desarrollo llevan a diferencias posteriores en actividad o vice versa? Pero el Dr. Brennand y el Dr. Fang acentuaron que el mensaje total es crucial para cualquier persona que espera utilizar genética para personalizar el remedio.

“Entré esto realmente ingenuo, pensando que todos los pacientes con supresiones en este gen mostrarían probablemente el mismo efecto,” ella dije. “Qué aprendimos es importa eso si usted quiere moverse hacia remedio de la precisión, él se afectan no apenas qué genes, pero cómo se transforman también.”

Source:
Journal reference:

Flaherty, E., et al. (2019) Neuronal impact of patient-specific aberrant NRXN1α splicing. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-019-0539-z.