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Le macropinocytosis catastrophique peut faciliter le traitement contre le cancer

Dans des expériences de laboratoire, un inhibiteur métabolique pouvait détruire un grand choix de cellules cancéreuses humaines de la peau, du sein, du poumon, du cervix et des tissus mous par une route de non-apoptotique -- macropinocytosis catastrophique.

Chez la souris que la xénogreffe étudie, l'inhibiteur a agi synergiquement avec une substance chimiothérapeutique courante, cyclophosphamide, de réduire la croissance tumorale. Ainsi le macropinocytosis, une forme rarement décrite de la mort cellulaire, peut faciliter la demande de règlement du cancer.

La compréhension de la mort cellulaire macropinocytosis-associée fondamentale de voies de signalisation est une étape importante en développant des stratégies efficaces complémentaires pour traiter les tumeurs qui sont résistantes à l'apoptose induit par chimiothérapie. »

Mohammad Athar, Ph.D., professeur à l'université de l'Alabama au service de dermatologie de Birmingham

L'inhibiteur, OSI-027, affecte la voie de mTOR, qui joue un rôle dans la régulation critique d'accroissement cellulaire et métabolisme. De manière significative, cet inhibiteur efficace vise simultanément deux composés distincts de protéine de la voie de mTOR, du mTORC1 et du mTORC2. L'activation anormale de ces composantes a été associée à beaucoup de types de cancer.

Macropinocytosis commence par la formation des ruches sur la surface d'une cellule qui atteignent à l'extérieur de la membrane cellulaire. Ces ruches protègent par fusible alors de retour avec la membrane cellulaire, produisant une bulle qui retient le liquide extracellulaire, et la bulle déménage à l'intérieur de la cellule pour devenir une vacuole remplie du liquide. Dans le micropinocytosis catastrophique, un grand nombre de ces vacuoles forment à l'intérieur de la cellule et puis fusionnent, entraînant la mort cellulaire.

Les chercheurs d'UAB ont prouvé que double inhibition des deux mTORC1 et - les composés C2 étaient nécessaires pour la mort cellulaire hautement efficace par le macropinocytosis.

Dans des expériences tôt, les chercheurs ont constaté qu'OSI-027, et un double inhibiteur relatif, PP242, vacuolization considérable induit dans un large éventail de lignées cellulaires humaines de cancer, y compris deux sous-types de rhabdomyosarcome. Ces vacuoles se sont alors avérées des macropinosomes.

Les expériences de souris de xénogreffe avec des tumeurs humaines de rhabdomyosarcome ont prouvé qu'OSI-027 a bloqué la croissance tumorale en induisant le macropinocytosis ; en outre, l'ajout du cyclophosphamide de substance chimiothérapeutique a agi synergiquement d'améliorer l'efficacité de la réduction de taille de la tumeur.

Dans des études mécanistes, Athar et collègues ont constaté que le macropinocytosis a dépendu de l'activation de la kinase MKK4 de PLAN, qui était induite par la présence des espèces réactives de l'oxygène. Cependant, le plein rôle de MKK4 n'est pas comprise bonne, ils disent.

Les anciens travaux à côté d'autres avaient prouvé que plusieurs inducteurs spécifiques de macropinocytosis induit de macropinocytosis principalement en glioblastomes et cellules côlorectales. « En revanche, » Athar a dit, « notre étude explique que les doubles inhibiteurs que nous avons vérifiés induisent le vacuolization catastrophique dans des lignées cellulaires de tumeur d'un large éventail d'organes, y compris la peau, le sein, le cervix, le poumon et les tissus mous. »

Les effets beaucoup moins ont été prononcés dans les keratinocytes humains immortalisés.

« Nos caractéristiques indiquent que désignation d'objectifs thérapeutique de mTORC1 et de mTORC2, avec la demande de règlement normale de soins, » Athar a dit, « peuvent être une approche efficace pour bloquer la pathogénie du rhabdomyosarcome récurrent et peut-être d'autres tumeurs invasives résistant à la drogue de divers tissu tape aussi bien. Le mécanisme fondamental par lequel les tumeurs deviennent sensibles à la demande de règlement concerne le macropinocytosis, une seule forme de la mort cellulaire. »

Source:
Journal reference:

Srivastava, R.K., et al. (2019) Combined mTORC1/mTORC2 inhibition blocks growth and induces catastrophic macropinocytosis in cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1911393116.