Il macropinocytosis catastrofico può aiutare nel trattamento del cancro

Negli esperimenti del laboratorio, un inibitore metabolico poteva uccidere varie cellule tumorali umane dell'interfaccia, del petto, del polmone, della cervice e dei tessuti molli tramite un itinerario non apoptotic -- macropinocytosis catastrofico.

In mouse lo xenotrapianto studia, l'inibitore ha agito sinergico con una droga comune della chemioterapia, ciclofosfoammide, per diminuire la crescita del tumore. Così il macropinocytosis, un modulo raramente descritto della morte delle cellule, può aiutare nel trattamento di cancro.

La comprensione della morte macropinocytosis-associata di fondo delle cellule di vie di segnalazione è un punto importante nello sviluppare le efficaci strategie supplementari per trattare i neoplasma che sono resistenti al apoptosis indotto dalla chemioterapia.„

Mohammad Athar, Ph.D., professore nell'università di Alabama al dipartimento di Birmingham di dermatologia

L'inibitore, OSI-027, pregiudica la via del mTOR, che svolge un ruolo critico nella crescita e nel metabolismo cellulari di regolamento. Significativamente, questo inibitore potente mira simultaneamente a due complessi distinti della proteina della via del mTOR, del mTORC1 e del mTORC2. L'attivazione aberrante di queste componenti è stata associata con molti tipi del cancro.

Macropinocytosis comincia con formazione di increspature sulla superficie di una cella che raggiungono fuori dalla membrana cellulare. Queste increspature poi fondono indietro con la membrana cellulare, creante una bolla che tiene il liquido extracellulare e la bolla si muove dentro la cella per trasformarsi in in un vacuolo riempito di liquido. In micropinocytosis catastrofico, tantissimi questi vacuoli si formano dentro la cella e poi fondono, causando la morte delle cellule.

I ricercatori di UAB hanno indicato che inibizione doppia dei due mTORC1 e - i complessi C2 erano necessari per la morte altamente efficace delle cellule con il macropinocytosis.

Negli esperimenti iniziali, i ricercatori hanno trovato che OSI-027 e un inibitore doppio relativo, PP242, hanno indotto l'esteso vacuolization in una vasta gamma di linee cellulari umane del cancro, compreso due sottotipi di rabdomiosarcoma. Questi vacuoli poi sono stati indicati per essere macropinosomes.

Gli esperimenti del mouse dello xenotrapianto con i tumori umani di rabdomiosarcoma hanno indicato che OSI-027 ha bloccato la crescita del tumore inducendo il macropinocytosis; ancora, l'aggiunta della ciclofosfoammide dell'agente della chemioterapia ha agito sinergico per migliorare l'efficacia di riduzione di misura del tumore.

Negli studi meccanicistici, Athar ed i colleghi hanno trovato che il macropinocytosis dipendeva dall'attivazione della chinasi MKK4 della MAPPA, che è stata indotta dalla presenza di specie reattive dell'ossigeno. Tuttavia, il ruolo completo di MKK4 non è capita buona, dicono.

Il lavoro precedente da altri aveva indicato che parecchi induttori specifici del macropinocytosis hanno indotto il macropinocytosis pricipalmente in glioblastomas e celle colorettali. “Al contrario,„ Athar ha detto, “il nostro studio dimostra che gli inibitori che doppi abbiamo provato inducono il vacuolization catastrofico nelle linee cellulari del tumore da una vasta gamma di organi, compreso interfaccia, il petto, la cervice, il polmone ed i tessuti molli.„

Gli effetti erano molto meno pronunciati nei keratinocytes umani immortalati.

“I nostri dati rivelano che ottimizzazione terapeutica di mTORC1 e di mTORC2, insieme al trattamento standard di cura,„ Athar ha detto, “possono essere un efficace approccio per bloccare la patogenesi di rabdomiosarcoma ricorrente e forse altri neoplasma dilaganti resistenti alla droga di diverso tessuto digita pure. Il meccanismo di fondo da cui i tumori diventano rispondenti al trattamento comprende il macropinocytosis, un modulo unico della morte delle cellule.„

Source:
Journal reference:

Srivastava, R.K., et al. (2019) Combined mTORC1/mTORC2 inhibition blocks growth and induces catastrophic macropinocytosis in cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1911393116.