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O macropinocytosis catastrófico pode ajudar no tratamento contra o cancro

Em experiências do laboratório, um inibidor metabólico podia matar uma variedade de células cancerosas humanas da pele, do peito, do pulmão, da cerviz e dos tecidos macios através de uma rota não-apoptotic -- macropinocytosis catastrófico.

No rato que o xenograft estuda, o inibidor actuou synergistically com uma droga comum da quimioterapia, cyclophosphamide, para reduzir o crescimento do tumor. Assim o macropinocytosis, um formulário raramente descrito da morte celular, pode ajudar no tratamento do cancro.

Compreender a morte celular macropinocytosis-associada subjacente dos caminhos da sinalização é uma etapa importante em desenvolver estratégias eficazes adicionais para tratar os neoplasma que são resistentes ao apoptosis induzido pela quimioterapia.”

Mohammad Athar, Ph.D., professor na universidade de Alabama no departamento de Birmingham da dermatologia

O inibidor, OSI-027, afecta o caminho do mTOR, que joga um papel crítico no crescimento e no metabolismo celulares regulamentares. Significativamente, este inibidor poderoso visa simultaneamente dois complexos distintos da proteína do caminho do mTOR, do mTORC1 e do mTORC2. A activação aberrante destes componentes foi associada com muitos tipos do cancro.

Macropinocytosis começa com formação de plissados na superfície de uma pilha que alcançam para fora da membrana de pilha. Estes plissados fundem então para trás com a membrana de pilha, criando uma bolha que guardare o líquido extracelular, e a bolha move-se dentro da pilha para transformar-se um vacuole enchido com o líquido. No micropinocytosis catastrófico, um grande número estes vacuoles formam dentro da pilha e fundem então junto, causando a morte celular.

Os pesquisadores de UAB mostraram que inibição dupla dos dois mTORC1 e - os complexos C2 eram necessários para a morte celular altamente eficaz com o macropinocytosis.

Em experiências adiantadas, os pesquisadores encontraram que OSI-027, e um inibidor duplo relacionado, PP242, induziram o vacuolization extensivo em uma vasta gama de linha celular humanas do cancro, incluindo dois subtipos do rabdomiossarcoma. Estes vacuoles foram mostrados então para ser macropinosomes.

As experiências do rato do Xenograft com os tumores humanos do rabdomiossarcoma mostraram que OSI-027 obstruiu o crescimento do tumor induzindo o macropinocytosis; além disso, a adição do cyclophosphamide do agente da quimioterapia actuou synergistically para aumentar a eficácia da redução de tamanho do tumor.

Em estudos mecanicistas, Athar e os colegas encontraram que o macropinocytosis dependeu da activação da quinase MKK4 do MAPA, que foi induzida pela presença de espécie reactiva do oxigênio. Contudo, o papel completo de MKK4 não é compreendida boa, dizem.

Os trabalhos anteriores por outro tinham mostrado que diversos indutor específicos do macropinocytosis induziram o macropinocytosis principalmente nos glioblastomas e em pilhas colorectal. “Ao contrário,” Athar disse, “nosso estudo demonstra que os inibidores que duplos nós testamos induzem o vacuolization catastrófico em linha celular do tumor de uma vasta gama de órgãos, incluindo a pele, o peito, a cerviz, o pulmão e tecidos macios.”

Os efeitos foram pronunciados muito menos em keratinocytes humanos imortalizados.

“Nossos dados revelam que escolha de objectivos terapêutica de mTORC1 e de mTORC2, junto com o tratamento padrão do cuidado,” Athar disse, “podem ser uma aproximação eficaz para obstruir a patogénese do rabdomiossarcoma periódico e talvez outros neoplasma invasores resistentes aos medicamentos do tecido diverso dactilografam também. O mecanismo subjacente por que os tumores se tornam responsivos ao tratamento envolve o macropinocytosis, um formulário original da morte celular.”

Source:
Journal reference:

Srivastava, R.K., et al. (2019) Combined mTORC1/mTORC2 inhibition blocks growth and induces catastrophic macropinocytosis in cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1911393116.