El macropinocytosis catastrófico puede ayudar en el tratamiento contra el cáncer

En experimentos del laboratorio, un inhibidor metabólico podía matar a una variedad de células cancerosas humanas de la piel, del pecho, del pulmón, de la cerviz y de los tejidos suaves a través de una ruta no-apoptotic -- macropinocytosis catastrófico.

En ratón que el xenograft estudia, el inhibidor actuaba sinérgico con una droga común de la quimioterapia, ciclofosfamida, para reducir incremento del tumor. Así el macropinocytosis, una forma raramente descrita de la muerte celular, puede ayudar en el tratamiento del cáncer.

La comprensión de la muerte celular macropinocytosis-asociada subyacente de los caminos de la transmisión de señales es un paso importante en desarrollar estrategias efectivas adicionales para tratar los neoplasmas que son resistentes al apoptosis inducido por la quimioterapia.”

Mohammad Athar, Ph.D., profesor en la universidad de Alabama en el departamento de Birmingham de la dermatología

El inhibidor, OSI-027, afecta al camino del mTOR, que desempeña un papel crítico en el incremento y el metabolismo celulares de regla. Importante, este inhibidor potente apunta simultáneamente dos complejos distintos de la proteína del camino del mTOR, del mTORC1 y del mTORC2. La activación aberrante de estos componentes se ha asociado a muchos tipos del cáncer.

Macropinocytosis comienza con la formación de volantes en la superficie de una célula que alcancen fuera de la membrana celular. Estos volantes entonces funden detrás con la membrana celular, creando una burbuja que espere el líquido extracelular, y la burbuja se mueve dentro de la célula para convertirse en una vacuola llenada del líquido. En micropinocytosis catastrófico, un gran número de estas vacuolas forman dentro de la célula y después funden juntas, causando muerte celular.

Los investigadores de UAB mostraron que inhibición doble de los dos mTORC1 y - los complejos C2 eran necesarios para la muerte celular altamente efectiva con macropinocytosis.

En experimentos tempranos, los investigadores encontraron que OSI-027, y un inhibidor doble relacionado, PP242, indujeron el vacuolization extenso en una amplia gama de variedades de células humanas del cáncer, incluyendo dos subtipos del rabdomiosarcoma. Estas vacuolas entonces fueron mostradas para ser macropinosomes.

Los experimentos del ratón del Xenograft con los tumores humanos del rabdomiosarcoma mostraron que OSI-027 cegó incremento del tumor induciendo macropinocytosis; además, la adición del ciclofosfamida del agente de la quimioterapia actuaba sinérgico para aumentar la eficacia de la reducción de talla de tumor.

En estudios mecánicos, Athar y los colegas encontraron que el macropinocytosis dependió de la activación de la cinasa MKK4 del MAPA, que fue inducida por la presencia de especie reactiva del oxígeno. Sin embargo, el papel completo de MKK4 no es haber entendido bien, dicen.

El trabajo previo por otros había mostrado que varios inductores específicos del macropinocytosis indujeron macropinocytosis principal en glioblastomas y células colorrectales. “En cambio,” Athar dijo, “nuestro estudio demuestra que los inhibidores dobles que probamos inducen el vacuolization catastrófico en variedades de células del tumor de una amplia gama de órganos, incluyendo piel, el pecho, la cerviz, el pulmón y tejidos suaves.”

Los efectos fueron pronunciados mucho menos en keratinocytes humanos inmortalizados.

“Nuestros datos revelan que alcance terapéutico de mTORC1 y de mTORC2, así como el tratamiento estándar del cuidado,” Athar dijo, “pueden ser una aproximación efectiva para cegar la patogenesia del rabdomiosarcoma periódico y quizás otros neoplasmas invasores drogorresistentes del tejido diverso pulsan también. El mecanismo subyacente por el cual los tumores llegan a ser responsivos al tratamiento implica el macropinocytosis, una forma única de la muerte celular.”

Source:
Journal reference:

Srivastava, R.K., et al. (2019) Combined mTORC1/mTORC2 inhibition blocks growth and induces catastrophic macropinocytosis in cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1911393116.