La inhibición de una única enzima puede reducir trombocitopenia heparina-inducida

La heparina es ampliamente utilizada como anticoagulante, pero evoca en algunos pacientes una condición potencialmente peligrosa para la vida llamada GOLPE. Los científicos clínicos en Luis-Maximilians-Universitaet (LMU) en Munich ahora han mostrado que la inhibición de una única enzima puede reducir marcado este riesgo.

La heparina se emplea con frecuencia para atenuar el riesgo de formación del coágulo en las venas del tramo después de la cirugía, para tratar trombosis venosas y para prevenir obstrucciones trombóticas de arterias en pacientes en riesgo de ataques del corazón. Sin embargo, el agente puede también llevar a una reducción en los números de plaquetas (si no conocido como plaquetas) en la circulación sanguínea - un efecto conocido como trombocitopenia heparina-inducida (HIT).

Los hasta 3% de los pacientes que se tratan con heparina desarrollan un subtipo inmunológico accionado del GOLPE (tipo llamado II PEGADO), que se asocia asombrosamente a un aumento en la incidencia de las trombosis (coágulos) en los vasos sanguíneos que son potencialmente peligrosos para la vida. La incorporación de plaquetas en los coágulos de sangre explica el acontecimiento de la trombocitopenia.

Un nuevo estudio dirigido por Wolfgang Siess, profesor de Pathobiochemistry cardiovascular en el instituto de LMU para la profilaxis y la epidemiología de las enfermedades cardiovasculares (IPEK), ahora ha demostrado que este efecto secundario peligroso se puede prevenir efectivo in vitro por la inhibición de una enzima específica. El descubrimiento ofrece una nueva opción para el tratamiento del tipo II PEGADO. El estudio fue realizado en colaboración con los grupos de investigación llevados por profesor Michael Spannagl (el departamento del remedio de la transfusión, de la terapéutica y de Hemostaseology de la célula, del centro médico de LMU),

Profesor Christian Weber y el Dr. Philipp von Hundelshausen (ambos IPEK). Las nuevas conclusión aparecen en los avances de la sangre del gorrón.

La heparina es una grande, negativo - polisacárido lineal cargado compuesto de una variedad de unidades de repetición. El tipo II PEGADO es causado por la formación de anticuerpos que se dirijan contra un complejo molecular específico compuesto de la heparina y una proteína llamada PF4, que es secretado por las plaquetas. El supuesto dominio de Fc de los anticuerpos ata al receptor correspondiente de Fc encontrado en la superficie de la plaqueta, que da lugar a la activación de las células. Las plaquetas activadas forman los agregados y secretan las proteínas que median el atascamiento de las plaquetas (plaquetas) a la superficie interna de los vasos sanguíneos (endotelio) y a ciertos tipos de glóbulos blancos (los monocitos y los neutrófilos). Esto lleva a la formación de trombina y de fibrina, y así como la plaqueta la activación acciona la formación del coágulo. - Por lo tanto la heparina provoca real el efecto que se piensa para inhibir. “La patogenesia compleja del tipo II PEGADO es haber entendido muy bien, pero la terapia estándar del desorden es subóptima,” dice Siess.

Un estudio anterior había mostrado que la activación del receptor de Fc en la membrana de la plaqueta induce la activación de una enzima conocida como cinasa de la tirosina de Bruton (Btk).

Por lo tanto preguntamos si los inhibidores de Btk pudieron poder reducir la activación rio abajo de las plaquetas accionadas por el estímulo del receptor de Fc. Encontramos que cada uno de los seis inhibidores de Btk que probamos podíamos de hecho no sólo reducir pero al Fc-receptor de la cuadra indujo totalmente la agregación y la secreción de la plaqueta en sangre. Además, cegaron todo la acción recíproca de plaquetas con los neutrófilos - así previniendo la formación de trombosis potencialmente dañinas. Esto era una sorpresa muy agradable para nosotros, pues investigaciones anteriores habían mostrado que los inhibidores de Btk podrían cegar solamente parcialmente la activación de la plaqueta inducida por el estímulo de un diverso receptor.”

Wolfgang Siess, profesor de Pathobiochemistry cardiovascular en el instituto de LMU para la profilaxis y la epidemiología de enfermedades cardiovasculares

Los inhibidores de Btk por lo tanto ofrecen una nueva opción terapéutica prometedora para el tipo II PEGADO, pues apuntan un paso temprano y crucial en el proceso que da lugar al desorden. Los inhibidores empleados en el estudio tienen la ventaja adicional que se han aprobado para el tratamiento de otras enfermedades, o se han probado con éxito en juicios clínicas.

Source:
Journal reference:

Goldmann, L., et al. (2019) Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors block activation of the platelet Fc receptor CD32a (FcγRIIA): a new option in HIT?. Blood Advances. doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000617.