Les Immunologue découvrent que le mécanisme RIPK1 neuf que cela mène à la mort cellulaire

Les scientifiques à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas ont découvert une manière dont neuve la molécule RIPK1 aboutit à la mort cellulaire en cellules infectées, endommagées ou non désirées prouvant que plus d'un mécanisme peut déclencher le procédé. Les découvertes sont apparues aujourd'hui en ligne dans le tourillon de la médecine expérimentale.

Nos découvertes brisent le dogme existant que l'activité de la kinase RIPK1 est exigée pour la mort cellulaire. »

Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., membre au Service d'Immunologie de St Judas

La découverte du mécanisme RIPK1 alterne offre la promesse des traitements médicamenteux de protéger des patients contre la réaction inflammatoire, de cellule-massacre du choc infectieux et tous autres maladies inflammatoires ainsi que cancer.

« Maison de nettoyage » en déclenchant la mort cellulaire

Le système immunitaire protège le fuselage et se débarrasse des cellules non désirées dans la santé et la maladie par trois mécanismes programmés importants de mort cellulaire, pyroptosis appelé, apoptose et necroptosis. Le laboratoire de Kanneganti a aboubé les procédés collectivement PANoptosis.

Kanneganti et ses collègues avaient prouvé que l'activité de la kinase RIPK1 fonctionne comme contact de cellules pour activer PANoptosis. RIPK1 déclenche cette forme de la mort cellulaire quand des molécules de survie de cellules telles que TAK1 sont empêchées. Le fonctionnement de TAK1 est central à la protection du fuselage contre une large gamme de bactéries, virus et d'autres agents. Les agents pathogènes ont évolué pour empêcher TAK1 afin d'éluder la réaction immunitaire.

Les chercheurs ont développé un système modèle pour étudier le phénomène. Les chercheurs ont sélecteur bloqué TAK1 et le fonctionnement de la kinase RIPK1 dans les macrophages appelés de globules blancs qui ont été exposés aux molécules microbiennes.

En dépit de la perte de fonctionnement de la kinase RIPK1, les cellules ont réagi comme si le système immunitaire avait été activé. L'omission TAK1 ou l'inhibition a déclenché la mort cellulaire. « Les résultats ont montré que le système immunitaire identifie la perte du fonctionnement TAK1 comme signe de danger, » Kanneganti a dit. « Ce pilote l'inflammation et la mort cellulaire robustes de PANoptosis dans le but de l'infection de combat. »

Mais l'inflammation et la sensibilité améliorées à la mort cellulaire ont laissé des souris avec les macrophages modifiés à une susceptibilité plus grande au choc infectieux.

Doubles mécanismes d'action

À la surprise des chercheurs, leurs expériences ont recensé une route indépendante à l'activation RIPK1--dans ce que la molécule agit en tant que « échafaudage » pour supporter un mécanisme moléculaire indépendant ce des déclencheurs PANoptosis. Leur travail expliqué comment PANoptosis peut être déclenché même lorsque l'activité de kinase de RIPK1 est inactivée.

« Nous mettons en valeur pour la première fois un rôle kinase-indépendant pour RIPK1 en introduisant un roman et le composé polyvalent de mort cellulaire qui pilote PANoptosis, les voies de mort cellulaire impliquées dans plusieurs troubles inflammatoires, » Kanneganti a dit. « Dysregulation de ce composé peut mener aux maladies sévères, y compris le choc infectieux. Notre travail souligne l'importance de vérifier les mécanismes moléculaires homéostatiques de la mort cellulaire inflammatoire dans la santé et la maladie. »

Les découvertes offrent également le potentiel des médicaments qui pourraient déclencher le suicide de cellules de PANoptotic en cellules cancéreuses de prolifération. De tels traitements médicamenteux pourraient faciliter l'immunothérapie du cancer, dans laquelle le propre système immunitaire d'un patient est activé pour attaquer des tumeurs.

Source:
Journal reference:

Malireddi, R.K.S., et al. (2019) Innate immune priming in the absence of TAK1 drives RIPK1 kinase activity–independent pyroptosis, apoptosis, necroptosis, and inflammatory disease. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20191644.